Naukowcy odkryli, że pojedynczy główny regulator genetyczny może poprawić skuteczność limfocytów T w terapii nowotworów i rozszerzyć ich zastosowanie w leczeniu innych chorób.

Członek kompleksu przebudowy chromatyny BAF był w stanie przeprogramować geny komórek T, aby poprawić ich zdolność do zabijania raka i zmniejszyć ryzyko ich wyczerpania. Technologia edycji genów oparta na technologii CRISPR może być kolejnym krokiem w kierunku gotowych terapii nowotworowych opartych na komórkach T. Może to również prowadzić do zastosowania terapii komórkami T w obszarach klinicznych, takich jak choroby autoimmunologiczne. Wyniki badań publikowane są w czasopiśmie Genetyka natury.

„W niektórych przypadkach terapia komórkami T działa jak cudowny lek, ale w większości innych prawie w ogóle nie działa” – wyjaśnił starszy badacz, dr Charles Gersbach, profesor inżynierii biomedycznej na Duke University.

„Szukamy ogólnych rozwiązań, które mogą sprawić, że te komórki staną się lepsze pod każdym względem poprzez przeprogramowanie oprogramowania do regulacji genów, a nie przepisywanie lub uszkadzanie sprzętu genetycznego. Ta demonstracja jest kluczowym krokiem w kierunku pokonania głównej przeszkody utrudniającej skuteczność terapii komórkami T u większej liczby pacjentów z większym zakresem typów nowotworów”.

Obecnie istnieje sześć terapii limfocytami T zatwierdzonych przez amerykańskie organy regulacyjne w leczeniu poszczególnych białaczek, chłoniaków i szpiczaka mnogiego. Jednakże są one mniej skuteczne w przypadku guzów litych ze względu na liczbę komórek nowotworowych, co może prowadzić do „wyczerpania komórek T”, w wyniku których nie są one w stanie wywołać odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Naukowcy opracowali formę CRISPR, która nie polegała na cięciu genów, ale zamiast tego modulowała ich aktywność poprzez zmianę upakowania i przechowywania DNA.

Zastosowano ortogonalne metody przesiewowe oparte na CRISPR, aby odkryć regulatory złożonych fenotypów komórek T w celu przyspieszenia inżynierii komórek T o zwiększonej trwałości i potencjale terapeutycznym.

W szczególności zespół opracował kompaktowe edytory epigenomu oparte na Staphylococcus aureus Nożyczki molekularne Cas9 do ukierunkowanej regulacji genów w pierwotnych ludzkich komórkach T. Narzędzia te wykorzystano następnie do zbadania wpływu aktywacji i tłumienia 120 genów czynników transkrypcyjnych i modyfikatorów epigenetycznych na stan ludzkich limfocytów T CD8+.

Badania przesiewowe wykazały, że nadekspresję BATF3 można wykorzystać do promowania określonych cech komórek T pamięci, takich jak zwiększona ekspresja IL7R i zdolność glikolityczna, przy jednoczesnym przeciwdziałaniu programom genowym związanym z cytotoksycznością, regulatorową funkcją komórek T i wyczerpaniem komórek T.

Komórki T CAR z nadekspresją BATF3 znacząco przewyższały kontrolne komórki T CAR zarówno w modelach nowotworu in vitro, jak i in vivo. Ponadto w ramach BATF3 zaprogramowano profil transkrypcyjny, który korelował z pozytywną odpowiedzią kliniczną na adoptywną terapię limfocytami T.

Badania przesiewowe CRISPR z nadekspresją BATF3 lub bez niej pozwoliły zidentyfikować kofaktory i dalsze cele BATF, oprócz innych celów terapeutycznych.

„Badanie to sugeruje wiele strategii stosowania tego podejścia w celu usprawnienia terapii komórkami T, od wykorzystania własnych limfocytów T pacjenta po posiadanie banku uogólnionych limfocytów T w przypadku szerokiego zakresu nowotworów” – powiedział Gersbach. „Mamy nadzieję, że technologie te będą miały powszechne zastosowanie we wszystkich strategiach”.