Otyłość stanowi coraz większy problem na całym świecie, a naukowcy odkryli, że może być spowodowana różnymi czynnikami środowiskowymi, styl życia i genetycznymi. Wydaje się, że wiek jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do otyłości, powodując pogorszenie czynności wątroby i postępującą otyłość poprzez mechanizmy, których badacze jeszcze do końca nie rozumieją.

Otyłość związana z wiekiem u ludzi jest prawdopodobnie spowodowana długą historią niedoborów pożywienia u naszego gatunku i krótszą oczekiwaną długością życia przed opracowaniem zaawansowanej medycyny, gdy ciała naszych przodków pracowały nad wytworzeniem wydajnego metabolizmu i minimalizacją wydatków energetycznych. Jednakże teraz, gdy ludzie żyją dłużej, a w większości części świata żywności jest pod dostatkiem, te wrodzone taktyki przetrwania nie są już pomocne i mogą wyrządzić więcej szkody niż pożytku.

Daniela Malide, Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi/NIH

Komórki tłuszczowe myszy (czerwone) są otoczone siecią naczyń krwionośnych (zielone). Komórki tłuszczowe magazynują i uwalniają energię, chronią narządy i tkanki nerwowe, izolują nas od zimna i pomagają nam wchłaniać ważne witaminy.

Kamal Mehta jest profesorem chemii biologicznej i farmakologii na Uniwersytecie Stanowym Ohio. Od czasu szkolenia pod okiem laureatów Nagrody Nobla Michaela Browna i Josepha Goldsteina w Southwestern Medical Center Uniwersytetu Teksasu poświęcił swoje badania poszukiwaniu biologicznych mechanizmów stojących za chorobami metabolicznymi wywołanymi wiekiem i dietą.
„Interesowały mnie ścieżki sygnalizacyjne regulujące homeostazę cholesterolu” – powiedział Mehta. „Badania hodowli komórkowych wykazały kluczową rolę kinazy białkowej C, czyli PKC, w homeostazie cholesterolu. Kontynuowaliśmy badania w celu zdefiniowania konkretnej izoformy i zawęziliśmy ją do PKCβ. Badając myszy z nokautem PKCβ całego ciała, zdaliśmy sobie sprawę, że PKCβ odgrywa kluczową rolę w zespole otyłości”.
W latach 2008–2009 Mehta publikował swoje pierwsze prace w Journal of Chemii Biologicznej oraz Hepatologia na temat udziału PKCβ w homeostazie lipidów. W swoich wczesnych badaniach karmił myszy dietą wysokotłuszczową, które zostały genetycznie zmodyfikowane tak, aby nie posiadały genu PKCβ. Odkrył, że myszy były odporne na przyrost masy ciała i chronione przed insulinoopornością.

„Uświadomienie sobie, że PKCβ może mieć kluczowe znaczenie dla regulacji homeostazy zarówno cholesterolu, jak i tłuszczu, było wspaniałe” – powiedział Mehta.

Nie było jednak jasne, która tkanka powoduje ten efekt. Aby odpowiedzieć na to pytanie, zespół Mehty stworzył specyficzne dla tkanki genetyczne nokauty PKCβ i odkrył, że odpowiedzialne jest za to PKCβ w wątrobie.

To wzbudziło zainteresowanie Mehty – w jaki sposób PKCβ w wątrobie moduluje inne tkanki? Teraz odpowiedział na to pytanie. Niedawna praca jego laboratorium w JBC donosi o odkryciu, że wątrobowa PKCβ moduluje receptor β3 adrenergiczny, czyli β3-AR, przekazujący sygnały w mózgu i tkankach obwodowych, który jest odpowiedzialny za lipolizę i termogenezę występującą w brunatnej tkance tłuszczowej – rodzaju tkanki tłuszczowej, która reguluje temperaturę ciała i spala kalorie.

Mechanicznie, wywołana wiekiem aktywacja PKCβ może zmniejszyć współczulny układ nerwowy (który jest aktywowany przez metabolizm), a tym samym sygnalizację β3-AR, co następnie zmniejsza wydatek energetyczny i tempo zużycia tlenu przez mitochondria. To z kolei prowadzi do stopniowego przyrostu masy ciała i insulinooporności. Usunięcie genu PKCβ z wątroby myszy odwraca ten efekt, działając jako genetyczny włącznik światła zapobiegający otyłości.

W przyszłych badaniach Mehta jest zainteresowany zbadaniem, w jaki sposób PKCβ reguluje sygnalizację β3-AR i w jaki sposób wątroba komunikuje się z mózgiem, aby osiągnąć te efekty. Odkrycia jego laboratorium wskazują na potencjalną drogę odkrycia leków i opracowania nowatorskich metod leczenia otyłości spowodowanej wiekiem; jednakże obecnie na rynku nie są dostępne żadne inhibitory PKCβ ani agoniści β3-AR stosowane w leczeniu otyłości.

„Opracowaliśmy inhibitory PKCβ” – powiedział Mehta – „i prowadzimy dalsze badania nad użytecznością w ramach mojego start-upu Instacare Therapeutics”.