Streszczenie: Szlak Kynureniny jest nie tylko ważny dla tworzenia pigmentu oka, ale także odgrywa rolę w utrzymaniu zdrowia siatkówki.

Źródło: Instytut Maxa Plancka

Szlaki metaboliczne składają się z szeregu reakcji biochemicznych w komórkach, które przekształcają składnik wyjściowy w inne produkty.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że szlaki metaboliczne w połączeniu z zewnętrznymi czynnikami stresowymi wpływają na zdrowie komórek i tkanek. Wiele chorób człowieka, w tym choroby siatkówki lub choroby neurodegeneracyjne, wiąże się z zaburzeniami równowagi w szlakach metabolicznych.

Elisabeth Knust kierowała zespołem naukowców z Instytutu Biologii Komórek Molekularnych i Genetyki im. Maxa Plancka (MPI-CBG) w Dreźnie w Niemczech, którzy opisali istotną rolę jednego z takich szlaków metabolicznych w utrzymaniu zdrowia siatkówki w warunkach stresu.

Badali klasyczne geny Drosophila cynobrowy, kardynał, biały i szkarłatny, pierwotnie scharakteryzowane dziesiątki lat temu i nazwane ze względu na ich rolę w pigmentacji koloru oczu, w szczególności w tworzeniu brązowego pigmentu oka muchy.

Geny te kodują składniki szlaku kynureniny, którego aktywność przekształca tryptofan na różnych etapach w inne produkty. W tym badaniu autorzy podkreślili funkcję tego szlaku metabolicznego w zdrowiu siatkówki, niezależnie od jego roli w tworzeniu pigmentu.

Szlak Kynureniny jest konserwowanym ewolucyjnie szlakiem metabolicznym, który reguluje różnorodne procesy biologiczne. Jego zakłócenie może skutkować nagromadzeniem toksycznych lub ochronnych biomolekuł lub metabolitów, które mogą odpowiednio pogorszyć lub poprawić stan zdrowia mózgu, w tym siatkówki.

Wiedza na temat tego ważnego szlaku metabolicznego została niedawno poszerzona przez zespół badawczy kierowany przez Knusta, dyrektora Emerita w MPI-CBG, w ich publikacji w czasopiśmie Genetyka PLOS.

Mając świadomość niezwykłej ochrony tego szlaku metabolicznego i genów, które go regulują, wykorzystali muchy jako system modelowy do odkrycia roli poszczególnych metabolitów w zdrowiu siatkówki.

Naukowcy przyjrzeli się czterem genom – cynobrowemu, kardynalskiemu, białemu i szkarłatnemu – nazwanym na cześć nieprawidłowych kolorów oczu po ich utracie u much.

„Ponieważ szlak Kynureniny jest zachowany od much do ludzi, zapytaliśmy, czy te geny regulują zdrowie siatkówki niezależnie od ich roli w tworzeniu pigmentu” – mówi Sarita Hebbar, jedna z głównych autorek badania.

Aby się tego dowiedzieć, naukowcy wykorzystali kombinację genetyki, zmian w diecie i biochemicznej analizy metabolitów w celu zbadania różnych mutacji muszki owocówki, Drosophila melanogaster.

Sofia Traikov, współautorka, opracowała metodę analizy biochemicznej metabolitów szlaku Kynureniny. Umożliwiło to naukowcom powiązanie różnych poziomów metabolitów ze stanem zdrowia siatkówki.

Odkryli, że jeden metabolit, 3-hydroksykynurenina (3OH-K), uszkadza siatkówkę. Co ważniejsze, mogą wykazać, że na stopień degeneracji wpływa równowaga między toksycznym 3OH-K a ochronnymi metabolitami, takimi jak kwas kinurenowy (KYNA), a nie tylko ich bezwzględne ilości.

Sarita dodaje: „Dwoma z tych metabolitów karmiliśmy również normalne (niezmutowane) muchy i odkryliśmy, że 3OH-K zwiększa uszkodzenia siatkówki wywołane stresem, podczas gdy KYNA chroni siatkówkę przed uszkodzeniami związanymi ze stresem”. Oznacza to, że zdrowie siatkówki w pewnych warunkach można poprawić, zmieniając stosunek metabolitów szlaku Kynureniny.

Ponadto, skupiając się na tych czterech genach, a zatem na czterech odrębnych etapach szlaku, naukowcy byli w stanie wykazać, że nie tylko gromadzenie 3OH-K jako takiego, ale także jego lokalizacja w komórce, a tym samym jego dostępność w dalszych reakcjach, jest ważne dla zdrowia siatkówki.

„Ta praca pokazuje, że szlak Kynureniny jest ważny nie tylko w tworzeniu pigmentu, ale także że poziom poszczególnych metabolitów pełni ważną rolę w utrzymaniu zdrowia siatkówki” – mówi Knust.

„W przyszłości stosunek różnych metabolitów oraz specyficzne miejsca ich gromadzenia i aktywności powinny być uwzględniane w strategiach terapeutycznych chorób z upośledzoną funkcją szlaku Kynureniny, obserwowanych w różnych stanach neurodegeneracyjnych”.

O tych wiadomościach z genetyki i neuronauki wzrokowej

Autor: Biuro prasowe
Źródło: Instytut Maxa Plancka
Kontakt: Biuro Prasowe – Instytut Maxa Plancka
Obraz: Obraz jest w domenie publicznej

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Modulacja szlaku Kynureniny lub sekwestracja toksycznej 3-hydroksykynureniny chroni siatkówkę przed uszkodzeniami wywołanymi światłem u Drosophila” autorstwa Elisabeth Knust i in. Genetyka PLOS

Abstrakcyjny

Modulacja szlaku Kynureniny lub sekwestracja toksycznej 3-hydroksykynureniny chroni siatkówkę przed uszkodzeniami wywołanymi światłem u Drosophila

Zdrowie tkanek jest regulowane przez niezliczone czynniki egzogenne lub endogenne.

Tutaj zbadaliśmy rolę konserwatywnego szlaku Kynureniny (KP) w utrzymaniu homeostazy siatkówki w kontekście stresu świetlnego w muszka owocowa. cynobrowy, kardynał I szkarłat to geny much, które kodują różne etapy w KP. Wraz z białygeny te są znanymi regulatorami biosyntezy brązowego pigmentu (ommochromu).

Za pomocą biały jako uwrażliwione podłoże genetyczne pokazujemy, że mutacje w cynobrowy, kardynał I szkarłat różnicowo modulują uszkodzenia siatkówki wywołane światłem.

Pomiary spektrometrii mas metabolitów KP u much z różnymi kombinacjami genetycznymi potwierdzają pogląd, że zwiększone poziomy 3-hydroksykinureniny (3OH-K) i kwasu ksanturenowego (XA) zwiększają uszkodzenie siatkówki, podczas gdy kwas kinurenowy (KYNA) i kinurenina (K) są neurogenne -ochronny.

Wniosek ten został potwierdzony przez wykazanie, że karmienie 3OH-K skutkuje zwiększonym uszkodzeniem siatkówki, podczas gdy karmienie KYNA chroni siatkówkę w uczulonych podłożach genetycznych. Co ciekawe, szkodliwe działanie wolnego 3OH-K jest zmniejszone przez jego subkomórkową kompartmentalizację.

Sekwestracja 3OH-K umożliwia wygaszenie jego toksyczności poprzez konwersję do brązowego pigmentu lub koniugację z białkami. Ta praca umożliwiła nam oddzielenie roli tych genów KP w tworzeniu ommochromu od ich roli w homeostazie siatkówki.

Ponadto stawia nowe hipotezy dotyczące znaczenia równowagi metabolitów KP i ich kompartmentalizacji w łagodzeniu choroby.