DZespół własnego występuje, gdy zarodek dziedziczy dodatkową kopię chromosomu 21, co prowadzi do nadekspresji genów, które niesie.¹ Naukowcy muszą jeszcze zbadać, w jaki sposób te dodatkowe kopie genów napędzają zespół Downa, ale zespół genetyków kierowany przez Katherine Waugh z University of Colorado niedawno ujawnił rolę, jaką odgrywają cztery geny receptora interferonu. W badaniu na myszach opublikowanym w Genetyka przyrodynakreślili wpływ tych genów, sugerując, że może stać się możliwe złagodzenie współwystępujących stanów zespołu Downa poprzez zablokowanie sygnalizacji interferonem.^2,3

„Nie próbuję naprawić zespołu Downa ani mu zapobiec” – powiedział Waugh. „Staram się pomóc wszystkim z zespołem Downa żyć najszczęśliwszym, najzdrowszym życiem”.

Interferony to białka wydzielane przez komórki, które sygnalizują układowi odpornościowemu walkę z rakiem i infekcjami.⁴ Dodatkowe kopie receptorów interferonu wzmacniają sygnalizację interferonu w komórkach osób z zespołem Downa, ale nie było jasne, czy przyczynia się to do zmian rozwojowych.⁵

Zobacz także „Dlaczego infekcje wirusowe są cięższe u osób z zespołem Downa”

W poszukiwaniu związku przyczynowego naukowcy zwrócili się do mysiego modelu zespołu Downa Dp16. Modelowanie zespołu Downa jest trudne, ponieważ geny na ludzkim chromosomie 21 są rozłożone na trzech różnych chromosomach u myszy. Mysi chromosom 16 zawiera największą frakcję tych genów, z których 120 ma dodatkowe kopie u myszy Dp16, w tym grupę czterech genów receptora interferonu, które Waugh chciał zbadać. Dp16 jest mniej dotkliwy niż inne mysie modele zespołu Downa, a Waugh zauważył, że te myszy różnią się cechami, które wykazują, ładnie naśladując zakres ciężkości obserwowany u osób z zespołem Downa.

Korzystając z technologii CRISPR-Cas9, zespół usunął cztery geny receptora interferonu u myszy Dp16, aby określić, czy przyczyniają się one do zmian rozwojowych. „Usunęliśmy 192 kilozasady z chromosomu myszy, co w dzisiejszych czasach nie jest małym wyczynem, a na pewno nie było, gdy rozpoczynaliśmy ten proces wiele lat temu” – powiedziała Kelly Sullivan, badaczka z University of Colorado i współautorka badania.

Myszy Dp16 doświadczyły różnych zmian rozwojowych w sercu, takich jak połączenie lewego i prawego przedsionka. Zespół wykazał, że odpowiedzialne za ten nieprawidłowy rozwój były geny receptora interferonu, ponieważ myszy pozbawione dodatkowych genów były mniej narażone na rozwój tych chorób serca. Usunięcie tych genów zapobiegło również zmianom rozwojowym w mózgu i czaszce, które były powszechne w modelu, w tym drganiom oczu i krótkiej czaszce.

Zespół przetestował również zdolności poznawcze myszy, ponieważ osoby z zespołem Downa często mają problemy z uczeniem się i pamięcią.⁶ Naukowcy poprosili myszy o zlokalizowanie ukrytej platformy w okrągłej wannie wypełnionej wodą. Pozycja platformy zmieniała się przed każdą sesją, a zespół określał, jak szybko myszy rejestrowały tę zmianę, śledząc swoje trasy pływania.

Według Joaquina Espinosa, naukowca z University of Colorado i współautora badania, myszy Dp16 z dodatkowymi genami interferonu uczyły się wolniej, unikając sprawdzania poprzedniej pozycji, co wskazuje, że dodatkowe kopie genów są powiązane z trudnościami poznawczymi.

Warunki te zostały tylko częściowo odwrócone przez usunięcie dodatkowych genów, co sugeruje, że dodatkowe kopie innych genów również przyczyniają się do fenotypu. „Trudno jest całkowicie zważyć wpływ samych genów receptora interferonu bez kontekstu wszystkich innych genów obecnych na chromosomie 21” – powiedział Dusan Bogunovic, immunolog z Icahn School of Medicine w Mount Sinai, który nie był zaangażowany w pracę. „Musimy po prostu przejść jeden po drugim”, usuwając każdy dodatkowy gen, powiedział. „Nawet to nie daje pełnej odpowiedzi, ponieważ geny współpracują ze sobą w epistazie; wpływają na siebie nawzajem”.

Zobacz także „Badanie wskazuje na nową rolę mikrogleju w zespole Downa”

Odkrycia ujawniają, że zmiany rozwojowe obserwowane u myszy Dp16 są wywoływane przez dodatkowe kopie genów receptora interferonu; nadal nie wiadomo, czy te geny mają podobny wpływ na ludzi. Badania kliniczne, które blokują sygnalizację interferonu, mogą przetestować związek przyczynowo-skutkowy u ludzi, powiedział Espinosa.

Wyniki te mają również ważne implikacje dla potencjalnego wpływu sygnalizacji interferonem na rozwój płodu, ponieważ mogą wyjaśniać zmiany w sercu obserwowane u osób urodzonych przez matki z toczniem autoimmunologicznym.⁷

Bibliografia

1. Hultén MA i in. O pochodzeniu trisomii 21 zespołu Downa. Cytogenetyka molekularna. 2008;1,21.
2. Waugh KA i in. Potrojenie locus receptora interferonu przyczynia się do cech charakterystycznych zespołu Downa w modelu mysim. Nata Genet. 2023; 55:1034-1047.
3. Damsky W i in. Wschodząca rola inhibitorów kinazy janusowej w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych. J Allergy Clin Immunol. 2021;147(3):814–826.
4. Barrat FJ i in. Ekspresja docelowego genu interferonu i sygnatury epigenomiczne w zdrowiu i chorobie. Nat Immunol. 2019; 20(12):1574-1583.
5. Sullivan KD i in. Trisomia 21 konsekwentnie aktywuje odpowiedź interferonu. elife. 2016;5:e16220.
6. Godfrey M & Lee NR. Profile pamięci w zespole Downa w całym rozwoju: przegląd zdolności pamięci przez całe życie. J Zaburzenie neurorozwojowe. 2018;10,5
7. Vinet É i in. Zwiększone wrodzone wady serca u dzieci urodzonych przez kobiety z toczniem rumieniowatym układowym: wyniki z potomstwa Badania Rejestru Matki Tocznia Rumieniowatego Układowego. Krążenie. 2015; 131(2):149-156.