Badacze ze Szpitala Dziecięcego w Filadelfii (CHOP) odkryli, że głębokie sekwencjonowanie genomu w próbkach tkanek i wolnym od komórek DNA pacjentów z potencjalnie zagrażającymi życiu anomaliami naczyniowymi ujawniło warianty genetyczne, których wcześniej nie wychwycono konwencjonalnymi metodami sekwencjonowania genetycznego. Badania, opublikowane w czwartek w czasopiśmie Medycyna naturydoprowadziło do poprawy u ponad 60% pacjentów poddanych terapii celowanej związanej z tymi nowo odkrytymi wariantami genetycznymi.

Anomalie naczyniowe — różne stany, które wpływają na żyły, tętnice i układ limfatyczny — można sklasyfikować jako łagodne lub złośliwe nowotwory naczyniowe lub malformacje naczyniowe. Podczas gdy niektóre anomalie naczyniowe ustępują z czasem, inne mogą powodować widoczne deformacje, utrudniać połykanie lub oddychanie lub powodować silny ból. Niektóre mogą zagrażać życiu.

Mniejszość pacjentów z anomaliami naczyniowymi odziedziczyła warianty wykrywalne w próbkach krwi. Jednak około 90% tych pacjentów ma nabyte, niedziedziczne mutacje somatyczne, które zwykle występują na bardzo niskim poziomie i tylko w niektórych typach komórek lub tkanek. Wariant wywołujący chorobę w zmutowanym genie będącym przedmiotem zainteresowania jest często obecny z częstotliwościami mniejszymi niż 1%, co utrudnia ich wykrycie za pomocą konwencjonalnych technik sekwencjonowania.

Badacze projektu CHOP odkryli wcześniej wariant genetyczny odpowiedzialny za anomalię naczyniową wpływającą na układ limfatyczny jednego pacjenta. To pozwoliło im zmienić przeznaczenie istniejącego leku, poprawiając zdolność oddychania pacjenta i radykalnie zmniejszając obrzęk nóg.

Zespół postawił hipotezę, że inni pacjenci z anomaliami naczyniowymi mogą również mieć mutacje prowadzące do chorób, które odniosłyby korzyści z terapii celowanych. Jednak warianty genów odpowiedzialne za te stany pozostały niewychwycone, częściowo z powodu niewystarczających danych dotyczących sekwencjonowania genomu.

Chcąc uchwycić genetykę leżącą u podstaw tych poważnych anomalii naczyniowych, naukowcy zbadali DNA z komórek CD31+ lub DNA bezkomórkowe wyizolowane z płynu limfatycznego lub osocza od 356 pacjentów, w tym 104 z pierwotnymi złożonymi anomaliami limfatycznymi. Wyizolowany DNA poddano gruntownemu głębokiemu sekwencjonowaniu, które obejmowało wielokrotne sekwencjonowanie pewnych obszarów genomu będących przedmiotem zainteresowania. W procesie tym uzyskano częstość alleli wariantów na poziomie 0,15%, co oznacza, że ​​w danej próbce można wykryć warianty o częstości nawet 0,15%. Głębokie sekwencjonowanie ujawniło kilka wariantów somatycznych, które zostały zidentyfikowane po raz pierwszy.

Identyfikując te warianty, zespół był w stanie postawić diagnozę molekularną, w tym wcześniej nieopisane przyczyny genetyczne, u 41% pacjentów z pierwotnymi złożonymi anomaliami limfatycznymi i 72% pacjentów z malformacjami naczyniowymi. W rezultacie 69 pacjentów otrzymało lub planowało otrzymać nowe terapie medyczne, a 63% pacjentów doświadczyło wyraźnej poprawy objawów.

„Zdolność powiązania fenotypu pacjenta z genotypem powodującym anomalię naczyniową była dla pacjentów kluczowa” – powiedziała w oświadczeniu współautorka dr Denise Adams, hematolog-onkolog dziecięcy w CHOP. „Umożliwiło to leczenie za pomocą ukierunkowanej terapii medycznej, która znacznie poprawiła jakość życia naszych pacjentów”.