Białko nowotworowe P53 (TP53) odgrywa ważną rolę w hamowaniu wzrostu nowotworów. Mutacje w genie TP53 mogą mieć katastrofalne skutki, ograniczając zdolność organizmu do zwalczania nowotworów, a nawet sprzyjając ich wzrostowi. Ponieważ są to najczęstsze mutacje w nowotworach, TP53 od dawna jest interesującym celem terapeutycznym. Jednakże wysiłki mające na celu zniszczenie zmutowanego białka zostały utrudnione ze względu na trudność w znalezieniu sposobu związania się z nim.

Teraz zespół naukowców z Uniwersytetu Xi’an Jiaotong-Liverpool (XJTLU) i innych instytutów badawczych w całych Chinach opublikował badanie, w którym opracowali krótką sekwencję sztucznego DNA, aby namierzyć konkretną zmutowaną wersję TP53. Mutacja ta, zwana p53-R175H, jest powiązana z rakiem płuc, jelita grubego i piersi, a guzy wykazujące mutację częściej stają się oporne na chemioterapię, taką jak cisplatyna.

Nowa cząsteczka, dp53m, to chimera nakierowana na proteolizę (PROTAC), rodzaj cząsteczki składającej się z dwóch składników współpracujących w celu rozpoznania i degradacji docelowego białka. W dp53m pierwszy składnik wiąże się specyficznie ze zmutowanym białkiem p53-R175H i nie oddziałuje z niezmutowaną wersją TP53. Drugi składnik angażuje enzym zwany ligazą ubikwitynową w celu rozbicia docelowego zmutowanego białka.

„Magia PROTAC polega na ich zdolności do rekrutacji enzymów do docelowego białka, które następnie rozpoczyna proces jego rozkładu” – mówi dr Sijin Wu z Akademii Farmacji XJTLU Wisdom Lake.

Potencjalne leczenie

W swoim artykule opublikowanym w Biuletyn Naukowy, dr Wu i współautorzy przedstawiają wyniki testów laboratoryjnych z użyciem dp53m przeciwko kulturom komórek raka płuc i u myszy chorych na raka. Cząsteczka hamowała wzrost komórek nowotworowych z mutacją p53-R175H, nie wywierając jednocześnie żadnego wpływu na komórki nowotworowe z innymi mutacjami p53 lub niezmutowanym TP53.

Myszy leczone dp53m miały znacznie niższy poziom wzrostu guza niż myszy, którym jako kontrolę podano zastrzyk soli fizjologicznej. Myszy również nie straciły na wadze, a ich inne narządy były zdrowe, co sugeruje, że cząsteczka nie jest toksyczna dla zdrowych komórek. Badanie wykazało również, że leczenie dp53m zwiększa wrażliwość zmutowanych komórek nowotworowych na chemioterapeutyk cisplatynę.

„Rozwój dp53m dostarcza mocnych dowodów na możliwość wykorzystania krótkich sekwencji RNA lub DNA jako głowic bojowych w PROTAC” – mówi dr Wu. „Może to również prowadzić do nowej potencjalnej strategii terapeutycznej w przypadku chorób związanych z mutacją p53-R175H”.