Nowe genetyczne badanie kliniczno-kontrolne uspokaja, że ​​nie znajduje związku między genetycznym proxy dla farmakologicznego hamowania PCSK9 a niewydolnością serca lub niekorzystną przebudową serca w dużej kohorcie populacyjnej.

Chociaż silne czynniki hamujące PCSK9 w dyslipidemii miały ogólnie korzystny profil bezpieczeństwa, pojawiły się obawy oparte na badaniach na zwierzętach i małym badaniu klinicznym, że mogą one sprzyjać zmianom strukturalnym i czynnościowym serca. Ale obecne, znacznie większe badanie obserwacyjne może pomóc złagodzić takie obawy.

„Na podstawie tych wyników nie wierzymy, że częściowe lub całkowite zahamowanie PCSK9 może mieć jakikolwiek niekorzystny wpływ na serce. Dane te są zatem bardzo uspokajające, jeśli chodzi o bezpieczeństwo leków będących inhibitorami PCSK9” — dr Jonas Ghouse , dr, Uniwersytet w Kopenhadze, Dania, powiedział serce.org | Medscape Kardiologia.

Ghouse jest współautorem badania opublikowanego w Internecie 21 grudnia br JAMA Kardiologia. Wyjaśnił, że farmakologiczne hamowanie PCSK9, obecnie uznana strategia obniżania poziomu cholesterolu LDL, uznawane jest za wielki sukces w medycynie.

Chociaż kilka dużych badań wykazało zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących inhibitory PCSK9, ostatnie badanie przeprowadzone w PCSK9myszy z nokautem (które nie wytwarzają białka PCSK9) odkryły, że rozwinął się u nich przerost lewej komory i nieprawidłowy metabolizm lipidów w sercu, czytamy w raporcie.

Inne badanie kliniczne wykazało wzrost masy lewej komory w małej kohorcie 12 osób, które nosiły mutację R46L w PCSK9 gen (prowadzący do niskich poziomów PCSK9), który może być użyty jako wskaźnik zastępczy dla hamowania PCSK9.

Obecne badanie brytyjskiego Biobanku jest jednak znacznie większe, co „daje nam znacznie bardziej znaczące wyniki” – powiedział Ghouse.

Jednak wcześniejsze badania „razem wzbudziły pewne obawy co do potencjalnego rozwoju niewydolności serca z inhibitorami PCSK9 i chcieliśmy przyjrzeć się temu w znacznie większej kohorcie”.

Obecne zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne z brytyjskiej bazy danych Biobank skupiało się na podgrupie uczestników, u których wykonano zarówno obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego serca (CMR), jak i dostępne dane genetyczne. Ich analiza obejmowała 1237 osób z mutacją R46L w PCSK9 gen i kolejne 40 z utratą funkcji PCSK9 mutacja.

Ghouse wyjaśnił, że R46L jest mutacją typu mis-sens, występującą u około 4–5% populacji i wiąże się z umiarkowanym obniżeniem poziomu cholesterolu LDL w porównaniu z populacją ogólną. Ale mutacja utraty funkcji całkowicie znosi PCSK9 funkcji, a zatem i białka PCSK9, wytwarzając znacznie niższe poziomy LDL niż obserwowane w populacji ogólnej.

„Utrata funkcji genów jest znacznie rzadsza, ale daje dużo więcej informacji podczas badania skutków długotrwałego intensywnego hamowania PCSK9” – skomentował.

Skany serca od osób z PCSK9 mutacje w bazie danych porównano z mutacjami osób kontrolnych, które nie miały takich mutacji; zostali dopasowani pod względem wieku, płci, ośrodka oceny i pochodzenia genetycznego.

Nie zaobserwowano żadnych powiązań między PCSK9 mutacje i cechy MRI przerostu lewej komory, masa lewej komory, frakcja wyrzutowa lewej komory. Również mutacje nie były związane z rozwojem niewydolności serca w długoterminowej obserwacji.

„Wyniki tego badania kliniczno-kontrolnego sugerują, że nie było związku między PCSK9 warianty genetyczne zastępujące trwającą całe życie redukcję PCSK9 i zmienioną strukturę serca, czynność serca lub niewydolność serca u ludzi” – powiedział Ghouse.

„Zasadniczo to badanie potwierdza, że ​​inhibitory PCSK9 są bezpieczne”.

Niektóre badania fazy 3 sugerują brak wpływu hamowania PCSK9 na objawy EKG lub hospitalizację z powodu niewydolności serca, zauważa raport. Jednak analiza post-hoc fazy 3 badania ODYSSEY OUTCOMES, opublikowana na początku tego roku, wykazująca ogólnie neutralny wpływ leków na hospitalizacje z powodu niewydolności serca, dostrzegła inny trend w analizie podgrup, zauważa raport. Wśród osób stosujących inhibitory PCSK9 liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca była liczbowo zmniejszona u pacjentów początkowo bez niewydolności serca, ale liczbowo wyższa u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca.

„Efekty te nie były statystycznie istotne i bardzo trudno jest wyciągnąć jakiekolwiek wnioski z tych danych. Jednak niektórzy zinterpretowali to jako podniesienie flagi na temat stosowania inhibitorów PCSK9 u pacjentów z niewydolnością serca” – powiedział Ghouse. „Wyniki naszych badań są pod tym względem uspokajające”.

Zauważył, że osoby biorące udział w obecnym badaniu były w wieku wyjściowym 40-69 lat i miałyby te mutacje od urodzenia, „więc jest to badanie skutków niskich poziomów PCSK9 w bardzo długim okresie obserwacji”.

Obecne badanie było wspierane przez The Innovation Fund Denmark, The John and Birthe Meyer Foundation, The Research Foundation at Rigshospitalet, Villadsen Family Foundation, The Arvid Nilsson Foundation, The Hallas-Møller Emerging Investigator Novo Nordisk oraz Novo Nordisk Foundation, BRIDGE- Program doskonałości translacyjnej. Ghouse nie zgłasza żadnych istotnych powiązań finansowych. Współautor Henning Bundgaard, MD, DMSc, poinformował o otrzymywaniu grantów od Innovation Fond w Danii oraz opłat za wykłady od Amgen, MSD, Bristol Myers Squibb i Sanofi-Aventis poza przesłaną pracą.

JAMA Kardiologia. Opublikowano w Internecie 21 grudnia 2022 r. Streszczenie

Więcej od serce.org | Medscape Cardiology, śledź nas dalej Świergot i Facebooka