Uwaga: Ten zapis został lekko zredagowany dla przejrzystości.

David Hutton, Okulistyka Times: Jestem David Hutton z Czasy okulistyki. Dołączy do mnie dzisiaj dr Janey Wiggs, zastępca szefa badań klinicznych okulistyki w Massachusetts Eye & Ear. Dr. Peruki omówią genetykę jaskry, temat, który przedstawiła na niedawnym dorocznym spotkaniu Amerykańskiej Akademii Okulistycznej. Dziękujemy za dołączenie do nas dzisiaj. Opowiedz nam o swojej prezentacji.

Janey Wiggs, doktor nauk medycznych: Prezentacja, którą przedstawiłem w American Academy of Ophthalmology w tym roku, miała na celu przedstawienie przeglądu tego, co wiemy o genach i mutacjach genów, które mogą powodować lub przyczyniać się do jaskry. Tak więc jaskrę najlepiej rozumieć jako chorobę o wczesnym początku w porównaniu z chorobą o późnym początku, a zwłaszcza w odniesieniu do genetyki.

Wczesne postacie jaskry są dziedziczone jako cechy mendlowskie lub autosomalne, dominujące cechy autosomalne recesywne. Choroby te są stosunkowo rzadkie w populacjach. Występują w rodzinach i są spowodowane mutacjami o bardzo dużych skutkach. Więc jeśli masz mutację, masz chorobę, w przeciwieństwie do powszechnych postaci jaskry, takich jak jaskra pierwotna otwartego kąta, które są dziedziczone, ponieważ cechy złożone są cechami poligenowymi. I istnieje wiele wariantów genetycznych lub czynników ryzyka, które mogą przyczynić się do tego typu jaskry.

Ale indywidualnie każdy z tych wariantów ma bardzo mały wpływ na ogólne ryzyko choroby. Osiągnięcie progu choroby jest więc tylko agregatem. To, co było naprawdę fascynujące w ciągu ostatniej dekady, to to, że byliśmy w stanie wykorzystać tę informację genetyczną zarówno w przypadku choroby o wczesnym początku, jak i późnej lub powszechnej choroby, do testów genetycznych. I tak w przypadku zaburzeń o wczesnym początku możemy przetestować zestaw genów. Obecnie znamy około 12 genów powodujących te stany. A kiedy znajdziemy mutację w rodzinie, jesteśmy w stanie poinformować poradnię genetyczną dla tej rodziny, co pomaga im zrozumieć ryzyko lub dodatkowych członków rodziny.

A także, w niektórych przypadkach, może identyfikować osoby do wczesnego leczenia i korzystać z udoskonalonego nadzoru, tak aby choroba mogła być leczona na najwcześniejszym możliwym etapie.

Jeśli chodzi o choroby rozpoczynające się w wieku dorosłym, w ciągu ostatnich kilku lat nastąpił naprawdę ogromny postęp i opracowano wielogenowe oceny ryzyka. Jest to sposób na zmierzenie obciążenia genetycznego wszystkimi czynnikami ryzyka, które powodują te powszechne zaburzenia u pojedynczej osoby. I tak ludzie, którzy mają największe obciążenie genetyczne tymi zaburzeniami, mają wcześniejszy początek choroby, a choroba jest również cięższa niż ludzie, którzy mają mniejsze obciążenie genetyczne. To daje nam naprawdę świetny sposób na stratyfikację populacji według ich podstawowego ryzyka zachorowania. I tak, wiesz, jesteśmy w stanie zidentyfikować ludzi, którzy mają największe obciążenie genetyczne określone przez te testy. A to może zatem skorzystać na wczesnym nadzorze i wczesnym rozpoczęciu leczenia.

Innym aspektem badań genetycznych, który ma duży wpływ na opiekę kliniczną nad jaskrą, teraz iw przyszłości, jest możliwość opracowania terapii opartych na genetycznych mutacjach i informacji genetycznej. Tak więc istnieje kilka genów i szlaków genowych dla choroby o wczesnym początku, które mogą być celem, przynajmniej w przedklinicznych badaniach nad terapiami opartymi na genach, i obejmuje to moje powiązanie, a także jeden szlak sygnałowy technologii i angiopoetyny. A jeśli chodzi o choroby rozpoczynające się w wieku dorosłym, niektóre identyfikowane przez nas ścieżki, które mogą przyczyniać się do choroby, mogą również skorzystać z określonych podejść terapeutycznych. Na przykład, istnieją pewne białka związane z mitochondriami, które mogą przyczyniać się do wystąpienia określonego rodzaju jaskry, która odniosłaby korzyść z terapii mającej na celu poprawę lub przywrócenie funkcji mitochondriów.

Jesteśmy bardzo optymistycznie nastawieni do przyszłości wykorzystania genetyki do poprawy wyników klinicznych pacjentów z jaskrą, mamy trochę pracy do wykonania, zanim będziemy mogli w pełni wykorzystać korzyści płynące z tych podejść. W przypadku choroby o wczesnym początku mamy, jak już powiedziałem, tylko około 12 genów. A to oznacza, że ​​nasza wydajność diagnostyczna testów genetycznych dla tych rodzin wynosi tylko około 20%. Musimy więc odkryć nowe geny, aby poprawić to zrozumienie tych testów. I mamy kilka projektów w toku, które to robią. Jesteśmy bardzo podekscytowani kilkoma ostatnimi odkryciami, które zostały opublikowane przy użyciu sekwencjonowania egzomu, w których zidentyfikowaliśmy mutacje i EFMP. Jeden w niektórych rodzinach, a także trombospondyna, jeden w niektórych innych rodzinach.

Ponadto, jest jeszcze praca, którą musimy wykonać, aby zrozumieć niektóre wyniki kliniczne osób z wysokim poziomem, które są nosicielami tego dużego obciążenia genetycznego określonego przez ten wielogenowy wynik ryzyka. Prowadzimy również projekt we współpracy z Mount Sinai w Nowym Jorku, w ramach którego przyglądamy się naszym odpowiednim szpitalnym biobankom i identyfikujemy osoby z wysokim i niskim ryzykiem genetycznym, a następnie charakteryzujemy związany z nimi fenotyp kliniczny z tymi różnicami w genach obciążenia. Myślę więc, że genetyka i jaskra mają przed sobą świetlaną przyszłość i jesteśmy bardzo podekscytowani zaangażowaniem się w te badania.

DH: Doskonały. Jaki jest następny krok w twoich badaniach?

ŚJ: Cóż, następnym krokiem dla form wczesnego początku jest kontynuacja całego naszego egzomu. I właściwie wykonujemy sekwencjonowanie całego genomu i wielu rodzin, mamy grant NIH, aby zrobić to we współpracy z naszymi australijskimi kolegami. Używamy tego podejścia, aby znaleźć nowe związki przyczynowe dla form o wczesnym początku i formach o początku w wieku dorosłym.

Jak wspomniałem, mamy ten projekt, w którym faktycznie badamy ludzi, którzy mają to wysokie i niskie obciążenie genetyczne określone przez punktację ryzyka poligenicznego, co jest bardzo ekscytującą okazją do odkrycia cech choroby, które definiują to wysokie obciążenie genetyczne grupy.