Identyczne bliźnięta mają tę samą mutację aHUS, ale tylko u 1 rozwija się choroba | Czynniki niegenetyczne prawdopodobnie odgrywają dużą rolę w rozwoju aHUS: Badanie
Dwoje jednojajowych bliźniąt ma tę samą związaną z chorobą mutację w czynniku dopełniacza B (CFB), ale tylko u jednego rozwinął się atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS), jak wynika z ostatnich badań.
Pomimo tego, że tylko jeden miał aHUS, identyczne lub monozygotyczne bliźnięta miały podobny poziom aktywności układu dopełniacza – część układu odpornościowego, która jest nieprawidłowo aktywna w aHUS – i podobne stężenia kilku cząsteczek aktywujących dopełniacz.
„Fenotyp choroby aHUS [manifestation] mogą się znacznie różnić między nosicielami tej samej mutacji, nawet w tej samej rodzinie i genotypie chorego [genetic background] nie może wyłącznie wyjaśnić [their] fenotyp” – napisali naukowcy. „W związku z tym dochodzimy do wniosku, że inne, niegenetyczne czynniki mogą wpływać na ekspresję choroby u tych osób”.
Raport, „Mutacja czynnika B u bliźniąt jednojajowych niezgodna z atypowym zespołem hemolityczno-mocznicowym” ukazało się w czasopiśmie Międzynarodowe raporty dotyczące nerek.
Wyzwalacz często potrzebny do rozwoju aHUS
Układ dopełniacza, składający się z ponad 30 białek krwi, jest częścią obrony immunologicznej organizmu. Aktywowany w odpowiedzi na zagrożenie, wyzwala aktywację potężnej kaskady białek prozapalnych i krzepnięcia krwi.
aHUS jest związany z mutacjami w genach regulujących aktywność układu dopełniacza. Mutacje te powodują niepożądaną aktywację dopełniacza, co prowadzi do nasilenia stanu zapalnego i tworzenia się skrzepów krwi w małych naczyniach krwionośnych, zwłaszcza w nerkach.
Jednak sama obecność takich mutacji zwykle nie wystarcza do rozwoju choroby. Często potrzebne jest również zdarzenie wyzwalające, takie jak infekcja. Utrudnia to określenie ryzyka aHUS w rodzinach, w których członkowie są nosicielami mutacji chorobotwórczych.
W tym badaniu zespół naukowców z Islandii i Szwecji zbadał dużą rodzinę w Islandii, która miała historię aHUS, w celu lepszego zrozumienia znaczenia mutacji genetycznych dla rozwoju choroby.
Trzech członków rodziny miało aHUS: ojciec zidentyfikowany jako III-8 i jego dwaj synowie (IV-9 i IV-10). Wszyscy trzej mieli tę samą mutację genetyczną, D371G, w CFB genu, z początkiem choroby pojawiającym się w różnym wieku i po różnym przebiegu.
Odkrycia te sugerują, że noszenie zmutowanego wariantu jako takiego nie odpowiada w pełni za ekspresję choroby, ale należy je uznać za ważny czynnik ryzyka.
Ojciec miał jeden epizod ciężkiej niewydolności nerek kilka tygodni po chorobie grypopodobnej, która znacznie się poprawiła po terapii wymiany osocza. Starszy syn miał ciężką niewydolność nerek wymagającą tymczasowej dializy, po której wyzdrowiał i pozostał stabilny. U młodszego syna zdiagnozowano aHUS i niewydolność nerek w młodym wieku i otrzymał trzy przeszczepy nerek.
Oprócz tych trzech osób, czterech innych członków rodziny ma to samo CFB mutacja, ale nie rozwinął aHUS. Według naukowców, którzy przeanalizowali dużą genetyczną bazę danych obejmującą około jednej siódmej populacji Islandii, tej mutacji nie stwierdzono dotychczas w innych rodzinach. Badanie genetyczne dalszej rodziny, obejmujące 203 osoby w ciągu pięciu pokoleń, wyśledziło pochodzenie mutacji od pary przodków z XIX wieku lub być może od ich rodziców.
Jeden z czterech niezmienionych nosicieli mutacji w rodzinie, III-7, jest monozygotycznym bliźniakiem III-8. Oba mają podobny wskaźnik masy ciała, miarą tkanki tłuszczowej. U bliźniaka z aHUS nie stwierdzono innych mutacji ani modyfikacji genetycznych. Dwie dekady po tym, jak III-8 doświadczył pierwszych objawów aHUS, u jego brata bliźniaka nie pojawiły się żadne oznaki ani objawy choroby.
Jednak analizy ich surowicy krwi – płynnej części krwi, która nie zawiera komórek krwi ani białek krzepnięcia krwi – ujawniły, że oba miały podwyższony poziom kilku cząsteczek wynikający z aktywacji układu dopełniacza w porównaniu z surowicą zdrowych osób.
Test zdolności surowicy do aktywacji układu dopełniacza dał porównywalny wynik. Próbki surowicy od obu bliźniąt podobnie indukowały aktywację układu dopełniacza w kłębuszkowych komórkach śródbłonka – wyspecjalizowanych komórkach w nerkach, które odgrywają kluczową rolę w filtracji.
Surowica bliźniaka z aHUS doprowadziła do wyższego poziomu zniszczenia krwinek czerwonych
Naukowcy odkryli, że surowica od bliźniaka z aHUS doprowadziła do znacznie wyższego poziomu zniszczenia czerwonych krwinek (hemolizy) w analizie z użyciem czerwonych krwinek owiec w porównaniu z surowicą od zdrowych osób. Surowica od bliźniaka bez aHUS również prowadziła do zwiększonego poziomu hemolizy, ale nie było to statystycznie istotne.
Zespół badawczy postawił hipotezę, że te różnice między bliźniakami prawdopodobnie nie wynikają z różnic genetycznych, ale raczej z różnic epigenetycznych, co oznacza odwracalne zmiany w sposobie wykorzystania genów w organizmie.
Takie zmiany epigenetyczne „mogą być również powiązane z ekspozycjami środowiskowymi, takimi jak zdarzenia przed- i poporodowe, infekcje, stany zapalne, szczepienia, a także zmiany stylu życia, w tym niezgodność wskaźnika masy ciała, które mogą przyczyniać się do aktywacji dopełniacza i różnic między bliźniętami jednojajowymi” – czytamy w raporcie. napisali badacze.
„Te odkrycia sugerują, że nosicielstwo zmutowanego wariantu jako takiego nie odpowiada w pełni za ekspresję choroby, ale powinno być uważane za ważny czynnik ryzyka” – dodali.
