Ludzkie indukowane pluripotentne komórki macierzyste (hiPS) odnoszą się do komórek macierzystych pochodzących z dorosłych komórek somatycznych, takich jak komórki krwi lub skóry. Kardiomiocyty pochodzące z hiPS (hiPC-CM) okazały się obiecujące w leczeniu niedokrwiennej choroby serca. Jednak ich kliniczne zastosowanie jest ograniczone przez niepełne zrozumienie ich immunogenności. Teraz naukowcy z Juntendo University opracowali humanizowany model myszy i wyjaśnili rolę CD8⁺ Limfocyty T regulują odpowiedź immunologiczną przeciwko hiPS-CM.

Choroba niedokrwienna serca jest znaczącą globalną przyczyną zachorowalności i śmiertelności. Jedną z obiecujących dróg leczenia są ludzkie indukowane pluripotentne kardiomiocyty macierzyste (hiPS-CM). Komórki hiPS, pochodzące z dorosłych komórek somatycznych, takich jak komórki krwi lub skóry, posiadają zdolność różnicowania się w różne tkanki, w tym kardiomiocyty. Komórki te mogą potencjalnie naprawiać uszkodzoną tkankę serca, ale ich zastosowanie kliniczne jest ograniczone ze względu na obawy dotyczące odrzucenia immunologicznego. Zrozumienie immunogenności hiPS-CM jest kluczowe dla rozwoju ich terapeutycznego zastosowania.

Aby wypełnić tę lukę, zespół badaczy pod przewodnictwem doktoranta Ryu Matsumoto, współpracującego z Centrum Terapii Immunologicznej i Diagnostyki na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Juntendo w Tokio w Japonii, a także chirurga klinicznego z Katedry Chirurgii Układu Pokarmowego, Chirurgii Piersi i Tarczycy na Wydziale Lekarskim i Stomatologicznym Uniwersytetu Kagoshima w Japonii, opracował nowatorski humanizowany model myszy mający na celu zbadanie odpowiedzi immunologicznej na hiPS-CM.

Badanie współprowadzili: adiunkt Yin Enzhi, a w jego skład wchodził adiunkt Koichiro Uchida, oboje z Center for Immune Therapeutics and Diagnosis na Juntendo University Graduate School of Medicine w Tokio w Japonii. Ich wyniki opublikowano online 22 kwietnia 2024 r. w Czasopismo Transplantacji Serca i Płuc.

Wyjaśniając motywację stojącą za obecnymi badaniami, Matsumoto mówi: „Jako chirurg, jestem w pełni świadomy krytycznego niedoboru serc dawców dla pacjentów z zaawansowaną chorobą układu krążenia. Chociaż przeszczep arkuszy hiPS-CM może być nową opcją terapeutyczną, kwestia odrzucenia immunologicznego tych arkuszy stanowi istotną barierę dla ich bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności. Dlatego humanizowany model myszy może być cennym narzędziem do przewidywania i zrozumienia tego odrzucenia immunologicznego, torując drogę do bezpieczniejszych i skuteczniejszych procedur transplantacji z udziałem arkuszy hiPS-CM”.

Zespół rozpoczął prace od stworzenia myszy hPBMC-NOG-ΔMHC poprzez rygorystyczne modyfikacje genetyczne i precyzyjne procedury eksperymentalne.

Myszki NOG-ΔMHC powstają poprzez połączenie immunodeficytowych cech myszy NOG z kluczową zmianą: eliminacją ekspresji głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC) klasy I i klasy II. Ta modyfikacja genetyczna odgrywa kluczową rolę w zmniejszaniu ryzyka odrzucenia przeszczepionych komórek ludzkich przez układ odpornościowy, umożliwiając tym samym skuteczniejsze badania nad terapiami opartymi na komórkach.

Teraz naukowcy „uczłowieczyli” te myszy z niedoborem odporności, wprowadzając do nich ludzkie mononuklearne komórki krwi obwodowej (hPBMC). To innowacyjne podejście zwiększa znaczenie modelu w badaniu ludzkich reakcji immunologicznych i ocenie strategii terapeutycznych obejmujących przeszczepy komórek ludzkich.

Eksperymenty in vitro wykazały, że hiPS-CM ekspresują tylko cząsteczki antygenu ludzkich leukocytów (HLA) klasy I i indukują ograniczoną odpowiedź immunologiczną. Jednakże arkusze hiPS-CM zostały odrzucone około 17 do 24 dni po przeszczepie w modelu myszy hPBMC-NOG-ΔMHC. To odrzucenie było przede wszystkim orkiestrowane przez CD8⁺ Limfocyty T, rodzaj komórek odpornościowych odpowiedzialnych za bezpośrednie atakowanie obcych lub zainfekowanych komórek. Te komórki CD8⁺ Limfocyty T wniknęły do ​​miejsca przeszczepu i stwierdzono, że produkują zwiększone ilości IFN-γ (interferonu gamma), cząsteczki wytwarzanej przez układ odpornościowy, która pomaga aktywować odpowiedź immunologiczną.

Co ważne, to odrzucenie o podłożu immunologicznym nie było widoczne w przypadku braku transferu hPBMC do myszy, co podkreśla kluczową rolę tych komórek odpornościowych w tworzeniu odpowiedzi antyprzeszczepowej. Badanie wykazało ponadto, że wyczerpanie CD8⁺ Limfocyty T lub leczenie takrolimusem, lekiem immunosupresyjnym, znacząco wydłużyły przeżycie płytek hiPS-CM w myszach hPBMC-NOG-ΔMHC, podkreślając kluczową rolę CD8⁺ Limfocyty T w procesie odrzucenia.

Zagłębiając się w rzeczywiste zastosowania wyników swoich badań, Matsumoto mówi: „Nasze badania otwierają drogę do opracowania optymalnych strategii immunosupresji, potencjalnie czyniąc przeszczep arkuszy hiPS-CM rzeczywistością dla wielu pacjentów z ciężką niewydolnością serca w niedalekiej przyszłości”.

Badania te ujawniają rolę CD8⁺ Limfocyty T i powiązane z nimi mechanizmy prowadzące do odrzucenia produktów komórek pochodzących z ludzkich iPS. Dzięki podejściu skoncentrowanemu na pacjencie i należytemu rozważeniu strategii immunosupresyjnych przeszczep arkuszy hiPS-CM może okazać się ratującą życie interwencją dla pacjentów z niewydolnością serca w stadium końcowym.

Dostarczone przez Centrum Promocji Badań Uniwersytetu Juntendo