Streszczenie: Naukowcy zaprezentowali nowatorskie podejście do walki z chorobą Alzheimera poprzez aktywację mikrogleju, komórek odpornościowych mózgu, w celu pożerania płytek beta amyloidu, charakterystycznych dla tej choroby. Badanie to podkreśla potencjał stosowania immunoterapii nie tylko w leczeniu choroby Alzheimera, ale także innych chorób neurodegeneracyjnych charakteryzujących się szkodliwym nagromadzeniem białek.

Metoda opracowana przez zespół polega na użyciu przeciwciała w celu stymulacji mikrogleju do usuwania tych płytek, co stanowi obiecującą alternatywę dla obecnych metod leczenia, które są bezpośrednio ukierunkowane na beta-amyloid i mogą powodować działania niepożądane, takie jak ARIA. Ten przełom toruje drogę nowym strategiom terapeutycznym, które wykorzystują układ odpornościowy do walki z wyniszczającymi skutkami choroby Alzheimera i prawdopodobnie innych chorób, takich jak choroba Parkinsona i ALS.

Kluczowe fakty:

1. Badanie wprowadza przełomową metodę aktywacji mikrogleju mózgu w celu usunięcia płytek amyloidowych beta, omijając bezpośrednie oddziaływanie na płytki obecnych leków na Alzheimera.
2. Podejście to ma konsekwencje wykraczające poza chorobę Alzheimera i potencjalnie oferuje nowe możliwości leczenia szeregu chorób neurodegeneracyjnych charakteryzujących się toksycznymi grudkami białek.
3. Chociaż istniejące metody leczenia, takie jak lekanemab, są obiecujące, niosą ze sobą ryzyko, takie jak ARIA, spowodowane usuwaniem amyloidu z naczyń krwionośnych mózgu; nowa metoda stanowi potencjalnie bezpieczniejszą alternatywę.

Źródło: WUSTL

Choroba Alzheimera zaczyna się od lepkiego białka zwanego amyloidem beta, które gromadzi się w blaszkach w mózgu, rozpoczynając łańcuch zdarzeń prowadzący do zaniku mózgu i pogorszenia funkcji poznawczych.

Nowa generacja leków na Alzheimera – pierwszych, o których udowodniono, że zmieniają przebieg choroby – działa poprzez znakowanie amyloidu w celu usunięcia go przez komórki odpornościowe mózgu.

Teraz naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis znaleźli inny i obiecujący sposób usuwania szkodliwych płytek: poprzez bezpośrednią mobilizację komórek odpornościowych do ich spożycia.

W badaniu opublikowanym 3 kwietnia br Naukowa medycyna translacyjnanaukowcy wykazali, że aktywacja komórek odpornościowych zwanych mikroglejem za pomocą przeciwciała zmniejsza blaszki amyloidowe w mózgu i łagodzi zaburzenia behawioralne u myszy chorych na chorobę Alzheimera.

Podejście to może mieć konsekwencje wykraczające poza chorobę Alzheimera. Toksyczne skupiska białek mózgowych są cechą wielu schorzeń neurodegeneracyjnych, w tym choroby Parkinsona, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) i choroby Huntingtona.

Zachęceni wynikami badania naukowcy badają inne potencjalne immunoterapie – leki ujarzmiające układ odpornościowy – w celu usunięcia z mózgu zbędnych białek, które, jak się uważa, powodują rozwój innych chorób.

„Ogólnie aktywując mikroglej, nasze przeciwciało może usuwać płytki beta amyloidu u myszy i może potencjalnie usuwać inne szkodliwe białka w innych chorobach neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Parkinsona” – wyjaśnił starszy autor badania, lekarz medycyny Marco Colonna, Robert Rock Belliveau, MD, profesor patologii.

Mikroglej otacza płytki, tworząc barierę kontrolującą rozprzestrzenianie się szkodliwego białka. Mogą również pochłaniać i niszczyć białka płytki nazębnej, ale w chorobie Alzheimera zwykle tego nie robią. Źródłem ich bierności może być białko zwane APOE, będące składnikiem płytek amyloidowych.

Białka APOE w płytce wiążą się z receptorem – LILRB4 – na mikrogleju otaczającym płytki, dezaktywując je, wyjaśnia Yun Chen, współautor badania.

Z wciąż nieznanych powodów naukowcy odkryli, że u myszy i osób chorych na chorobę Alzheimera mikroglej otaczający płytki wytwarza i umieszcza LILRB4 na powierzchni komórek, co hamuje ich zdolność do kontrolowania tworzenia szkodliwych płytek po związaniu się z APOE.

Drugi współautor, dr Jinchao Hou, obecnie pracownik naukowy Szpitala Dziecięcego Szkoły Medycznej Uniwersytetu Zhejiang w prowincji Zhejiang w Chinach, leczył myszy, które miały w mózgu blaszki beta amyloidu, domowym przeciwciałem, które blokowało wiązanie się APOE z LILRB4.

Po współpracy z doktorem Yongjianem Liu, profesorem radiologii w Instytucie Radiologii Mallinckrodt na Uniwersytecie Waszyngtońskim, w celu potwierdzenia, że ​​przeciwciało dotarło do mózgu, naukowcy odkryli, że aktywowany mikroglej jest w stanie wchłonąć i usunąć blaszki beta amyloidu.

Usuwanie płytek beta amyloidu u myszy łagodzi również ryzykowne zachowania. Osobom z AD może brakować pamięci o przeszłych doświadczeniach, która pomagałaby im w podejmowaniu decyzji.

Mogą angażować się w ryzykowne zachowania, przez co mogą stać się ofiarami oszustwa lub nadużyć finansowych. Leczenie myszy przeciwciałem w celu usunięcia płytek okazało się obiecujące w zakresie zmiany zachowania.

Po utworzeniu się płytek beta amyloidu w mózgu inne białko mózgowe – tau – zostaje splątane w neuronach. W tym drugim stadium choroby neurony obumierają i pojawiają się objawy poznawcze. Chen wyjaśnił, że u pacjentów z AD na tym późniejszym etapie zaobserwowano wysoki poziom LILRB4 i APOE.

Możliwe, że zablokowanie interakcji białek i aktywacji mikrogleju może zmienić późniejsze stadia choroby. W przyszłych badaniach naukowcy będą testować przeciwciało na myszach ze splątkami tau.

Leki działające bezpośrednio na płytki amyloidowe mogą powodować potencjalnie poważne skutki uboczne. U pacjentów z chorobą Alzheimera białka amyloidowe gromadzą się na ścianach tętnic w mózgu, a także w innych częściach tkanki mózgowej. Usunięcie blaszek z naczyń krwionośnych mózgu może wywołać obrzęk i krwawienie, efekt uboczny znany jako ARIA.

To działanie niepożądane obserwuje się u niektórych pacjentów otrzymujących lekanemab – lek zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków do leczenia choroby Alzheimera. Myszy użyte w tym badaniu nie posiadały płytek amyloidowych na naczyniach krwionośnych, dlatego badacze nie byli w stanie ocenić, co się stanie po usunięciu płytek amyloidowych.

Pracują z innym modelem myszy – takim, który rzeczywiście ma blaszki w tętnicach mózgowych – aby zrozumieć, czy to nowe podejście niesie również ryzyko ARIA.

„Lekanemab, jako pierwsze przeciwciało terapeutyczne, które było w stanie zmodyfikować przebieg choroby, potwierdził znaczenie białka beta amyloidu w postępie choroby Alzheimera” – powiedział autor David Holtzman, lekarz medycyny, Barbara Burton i Reuben M. Morriss III Distinguished Profesor neurologii.

„Otworzyło to nowe możliwości opracowania innych immunoterapii wykorzystujących różne metody usuwania szkodliwych białek z mózgu”.

O tej immunoterapii i nowościach badawczych nad chorobą Alzheimera

Autor: Marta Węgorzewska
Źródło: WUSTL
Kontakt: Marta Węgorzewska – WUSTL
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Zamknięty dostęp.
„Za pośrednictwem przeciwciał kierowanie na ludzki receptor Ig-podobny z ludzkich leukocytów mikrogleju B4 osłabia patologię amyloidu w modelu mysim” – David Holtzman i in. Naukowa medycyna translacyjna

Abstrakcyjny

Celowanie za pośrednictwem przeciwciał w ludzki receptor Ig-podobny B4 leukocytów mikrogleju osłabia patologię amyloidu w modelu mysim

Mikroglej pomaga ograniczyć postęp choroby Alzheimera (AD) poprzez ograniczenie patologii amyloidu-β (Aβ), na co wpływa równowaga aktywujących i hamujących sygnałów wewnątrzkomórkowych dostarczanych przez różne receptory na powierzchni komórki.

Ludzki receptor leukocytowy Ig-podobny B4 (LILRB4) jest receptorem hamującym z nadrodziny immunoglobulin (Ig), który ulega ekspresji na komórkach szpikowych i rozpoznaje między innymi apolipoproteinę E (ApoE).

Tutaj stwierdzamy, że LILRB4 ulega silnej ekspresji w mikrogleju pacjentów z AD. Używając myszy, które akumulują Aβ i niosą transgen obejmujący część LILR region, który obejmuje LILRB4potwierdziliśmy obfitą ekspresję LILRB4 w mikrogleju owijającym się wokół płytek Aβ.

Ogólnoustrojowe leczenie tych myszy przeciwciałem monoklonalnym (mAb) skierowanym przeciwko ludzkiemu LILRB4 zmniejszyło obciążenie Aβ, złagodziło niektóre nieprawidłowości behawioralne związane z Aβ, zwiększyło aktywność mikrogleju i osłabiło ekspresję genów indukowanych interferonem.

Eksperymenty z wiązaniem in vitro wykazały, że ludzki LILRB4 wiąże zarówno ludzką, jak i mysią ApoE i że mAb anty-ludzkie LILRB4 blokuje taką interakcję.

Modelowanie in silico, analizy biochemiczne i mutagenezy zidentyfikowały pętlę pomiędzy dwiema zewnątrzkomórkowymi domenami Ig LILRB4 wymaganymi do interakcji z mysim ApoE i ponadto wskazały, że mAb anty-LILRB4 może blokować LILRB4-mApoE poprzez bezpośrednie wiązanie tej pętli. Zatem ukierunkowanie na LILRB4 może być potencjalną drogą terapeutyczną w przypadku AD.