Leonard G. Gomella, lekarz medycyny, FACS

W prezentacji podczas 17. Dorocznego Interdyscyplinarnego Kongresu Raka Prostaty® i innych nowotworów układu moczowo-płciowego, wydarzenia organizowanego przez Physician’s Education Resource (PER®) w Nowym Jorku, Nowy Jork, lekarz medycyny Leonard G. Gomella, z radością pochwalił transformacyjny wpływ medycyny precyzyjnej na raka prostaty.¹

„Wpływ medycyny precyzyjnej na raka prostaty był znaczący w stosunkowo krótkim czasie” – Gomella, współprzewodniczący spotkania i Bernard W. Godwin, Jr. profesor raka prostaty, przewodniczący Kliniki Urologii, starszy dyrektor ds. klinicznych, Sidney Kimmel Cancer Center i wiceprezes ds. urologii w Jefferson Health System na Uniwersytecie Thomasa Jeffersona w Filadelfii w Pensylwanii, powiedzieli.

„Postępy w metodach obrazowania i wykrywania umożliwiają bardziej ukierunkowane badania przesiewowe i metody diagnostyczne, a odkrycia w badaniach translacyjnych doprowadziły do ​​powstania nowych klas celowanych środków terapeutycznych. Liczne badania skupiają się obecnie na „terapii celowanej” w medycynie precyzyjnej”.

Badania z zakresu genetyki i genomiki, które przekształciły się w lepsze zrozumienie biomarkerów, pomogły stworzyć podstawę obecnego postępu medycyny precyzyjnej w tej dziedzinie, który można wykorzystać do określenia ryzyka choroby, prowadzenia biopsji prostaty, informowania o wczesnym leczeniu raka prostaty lub zalecaniu aktywnego nadzoru oraz poprawić wyniki opieki nad osobami z zaawansowaną chorobą.

Obecnie dowody stosowania precyzyjnych podejść obejmują badania koszykowe i parasolowe skupiające się na podtypach molekularnych, a także strategie eksploracyjne mające na celu deeskalację stosowania promieniowania lub terapii deprywacji androgenów (ADT).

Podstawy genomiki raka prostaty

Gomella przytoczył początki wdrażania badań linii germinalnych w kierunku raka prostaty, zidentyfikowane wcześniej podczas spisu ludności raka prostaty w Filadelfii, który był pierwszym kompleksowym, multidyscyplinarnym konsensusem, który „uwzględniał ramy oceny genetycznej dziedzicznego raka prostaty w erze testów wielogenowych”.²

„Wielu członków naszego wydziału wzięło dziś udział w naszym pierwszym międzynarodowym spotkaniu konsensusowym w Filadelfii, poświęconym roli badań genetycznych w wykrywaniu ryzyka dziedzicznego raka prostaty” – powiedział Gomella. „Musisz zdać sobie sprawę: jesteśmy stosunkowo nowi w tej grze”.

Badania zmieniły się w rosnącą rolę płynnej biopsji w wykrywaniu nowotworów, wykrywaniu mikroprzerzutów krwiotwórczych, wczesnym wykrywaniu chorób i dziedziczeniu genów, w tym BRCA1/2. Skala ryzyka poligenetycznego i genetycznego, która uzupełnia historię rodziny i rzadkie mutacje chorobotwórcze, pomogła w stratyfikacji ryzyka raka prostaty, a także w przewidywaniu ryzyka zapadalności na tę chorobę i śmiertelności.³ Wyniki to pokazały BRCA2-choroba zmutowana ma gorsze rokowanie zarówno pod względem przeżycia całkowitego (OS),⁴ i przeżycie wolne od przerzutów.⁵

„[Genetic testing has] zasadniczo jesteśmy tu od wielu lat, przyglądając się historii osobistej, nowotworom w rodzinie lub znanej mutacji linii zarodkowej występującej w rodzinie” – wyjaśnił. „Ponownie te osoby kierują sposobem przeprowadzania badań przesiewowych lub myślą o badaniach przesiewowych u pacjentów, u których ryzyko raka prostaty może być zwiększone ze względu na podłoże genetyczne”.

Gomella przytoczyła wytyczne dotyczące medycyny precyzyjnej dotyczące wykonywania biopsji prostaty, które doprowadziły do ​​przełomowych odkryć, w tym wykorzystania kalkulatorów internetowych, molekularnych badań krwi, badań krwi na obecność antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) i testów na podstawie moczu. Badania obrazowe obejmują MRI, mikroultradźwięki i ultradźwięki ze wzmocnionym kontrastem. Następnie testy takie jak GPS, Prolaris, Decipher, Prostatype, Natera iConfirmMDx również dołączyły do ​​elementu pomocy w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia.

Na przykład niski wynik w programie Decipher może oznaczać, że pacjenci z rakiem prostaty nie odczują korzyści onkologicznych z napromieniania przy niższych poziomach PSA, podczas gdy wysoki wynik w programie Decipher pokazuje, że mężczyźni prawdopodobnie odniosą znaczne korzyści onkologiczne z napromieniania przy niższych poziomach PSA.⁶

Niedawno wykorzystanie sztucznej inteligencji (AI) za pośrednictwem ArteraAI Prostate uzyskało dowód poziomu 1 z rekomendacją kategorii 2B według wytycznych National Comprehensive Cancer Network jako narzędzie prognostyczne w przypadku wznowy biochemicznej, przerzutów odległych i śmiertelności związanej z rakiem prostaty.⁷

Naukowcy eksperymentowali ze sztuczną inteligencją, aby ustalić, czy wszyscy mężczyźni z wczesnym rakiem prostaty i radioterapią wymagają ADT. W przeglądzie badacze wykazali, że histopatologia cyfrowa oparta na sztucznej inteligencji umożliwiła opracowanie pierwszego biomarkera predykcyjnego, który umożliwi zastosowanie ADT w leczeniu zlokalizowanego raka prostaty. W szczególności około dwie trzecie pacjentów z chorobą średniego ryzyka mogło uniknąć ADT niezależnie od rokowania, ponieważ nie odnotowano korzyści.⁸

Przekłada się na decyzje dotyczące leczenia

Gomella wyjaśniła, że ​​odkryto również, że wariant plasterka receptora androgenowego (AR)-V7 jest mechanizmem oporności na terapię ukierunkowaną na AR. Na przykład osoby z chorobą AR-V7-ujemną mogą żyć dłużej w przypadku terapii ukierunkowanej na AR w porównaniu z terapią taksanami. Dane wykazały, że mediana OS w tej podgrupie wyniosła 19,8 miesiąca dla osób otrzymujących leczenie ukierunkowane na AR w porównaniu z 12,8 miesiąca w przypadku leczenia taksanami.⁹

Odnosząc się dalej do testów somatycznych, w ramach których ocenia się ponad 300 genów możliwych do wykorzystania, Gomella podkreślił znaczenie badań pod kątem obciążenia mutacjami nowotworu i niestabilności mikrosatelitarnej. Zastosowanie testów może pomóc w ustaleniu, czy pacjent kwalifikuje się do leczenia inhibitorem PD-L1 pembrolizumabem (Keytruda).

Te postępy w testach pozwoliły uzyskać szczegółowe informacje na temat mutacji związanych z naprawą poprzez rekombinację homologiczną (HRR). Na przykład, BRCA2jak zaobserwowano u 44% pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację (mCRPC), jest preferowanym celem badań pod kątem potencjalnych badań przesiewowych i leczenia, a u osób z mutacją choroba ma zwykle bardziej agresywny przebieg.¹⁰

Przez BRCA2 zrozumienie przyszło zatwierdzenie przez FDA zarówno olaparybu (Lynparza), jak i rucaparybu (Rubraca) w 2020 r. w oparciu o PROfound fazy 3 (NCT02987543)¹¹ i TRITON3¹² (NCT02975934). Wskazaniem do stosowania olaparybu jest u dorosłych pacjentów ze szkodliwym lub podejrzewanym szkodliwym mCRPC w linii zarodkowej lub somatycznym HRR, z mutacją w genie HRR, u których wystąpiła progresja po wcześniejszym leczeniu enzalutamidem (Xtandi) lub octanem abirateronu (Zytiga). W przypadku rucaparybu przeznaczony jest on dla pacjentów z chorobą zarodkową lub somatyczną BRCA mutacją mCRPC, którzy byli leczeni terapią ukierunkowaną na AR i chemioterapią opartą na taksanach.

Następnie w badaniu fazy 3 TALAPRO-2 (NCT03395197)¹³leczenie talazoparybem (Talzenna) w skojarzeniu z enzalutamidem (Xtandi) doprowadziło do 55% zmniejszenia ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów z mCRPC z niedoborem HRR. Odkrycia te doprowadziły do ​​zatwierdzenia przez FDA w czerwcu 2023 r. talazoparybu z enzalutamidem u pacjentów z mCRPC z mutacją w genie HRR.

Bibliografia

1. Gomella LG. Medycyna precyzyjna poprawiająca wyniki leczenia raka prostaty. Zaprezentowano podczas: 17. Dorocznego Interdyscyplinarnego Kongresu Raka Prostaty® i innych nowotworów układu moczowo-płciowego; 8-9 marca 2024; Nowy Jork, Nowy Jork.

2. Giri VN, Knudsen KE, Kelly WK i in. Rola badań genetycznych w kierunku dziedzicznego ryzyka raka prostaty: Konferencja Consensus w sprawie raka prostaty w Filadelfii 2017. J Clin Oncol. 2018;36(4):414-424. doi:10.1200/JCO.2017.74.1173

3. Seibert TM, Garraway IP, Plym A i in. Genetyczne przewidywanie ryzyka raka prostaty: implikacje dla wczesnego wykrywania i zapobiegania. EUR Urol. 2023;83(3):241-246. doi:10.1016/j.eururo.2022.12.021

4. Castro E, Goh C, Olmos D i in. Mutacje genu BRCA w linii zarodkowej wiążą się z większym ryzykiem zajęcia węzłów chłonnych, przerzutów odległych i gorszych wyników przeżycia w przypadku raka prostaty. J Clin Oncol. 2013;31(14):1748-1757. doi:10.1200/JCO.2012.43.1882

5. Castro E, Goh C, Leongamornlert D i in. Wpływ mutacji BRCA na nawrót przerzutowy i przeżycie zależne od przyczyny po radykalnym leczeniu zlokalizowanego raka prostaty. EUR Urol. 2015;68(2):186-193. doi:10.1016/j.eururo.2014.10.022

6. Den RB, Yousefi K, Trabulsi EJ i in. Klasyfikator genomowy identyfikuje mężczyzn z niepożądaną patologią po radykalnej prostatektomii, którzy odnoszą korzyści z uzupełniającej radioterapii. J Clin Oncol. 2015;33(8):944-51.doi:10.1200/JCO.2014.59.0026.

7. NCCN. Wytyczne praktyki klinicznej w onkologii. Rak prostaty, wersja 4.2023. Dostęp: 4 lutego 2024 r. https://www.nccn.org/guidelines

8. Spratt DE, Tang S, Sun Y i in. Model predykcyjny sztucznej inteligencji do stosowania terapii hormonalnej w raku prostaty [Preprint]. 2023:rs.3.rs-2790858.doi:10.21203/rs.3.rs-2790858/v1.

9. Tagawa ST, Antonarakis ES, Gjyrezi A i in. Ekspresja AR-V7 i ARv567es w krążących komórkach nowotworowych koreluje z wynikami terapii taksanami u mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty leczonych w badaniu TAXYNERGY. Clin Can Res. 2019;25(6):1880-1888. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0320

10. Pritchard CC, Mateo J., Walsh MF i in. Dziedziczne mutacje genów naprawy DNA u mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty. N Engl J Med. 2016;375(5):443-453. doi:10.1056/NEJMoa1603144.

11. FDA zatwierdza olaparyb w leczeniu raka prostaty z przerzutami, opornego na kastrację, z mutacją genu HRR. FDA. Informacja prasowa. 19 maja 2020 r. Dostęp: 8 marca 2024 r. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-proof-prostate -rak

12. Fizazi K, Piulats JP, Reaume MN i in. Rucaparyb lub wybór lekarza w leczeniu raka prostaty z przerzutami. N Engl J Med. 2023;388(8):719-732.doi:10.1056/NEJMoa2214676.

13. Agarwal N, Azad AA, Carles J i in. Talazoparyb i enzalutamid u mężczyzn chorych na raka prostaty z przerzutami opornego na kastrację pierwszego rzutu (TALAPRO-2): randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy 3. Lancet. 2023;402(10398):291-303. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01055-3.