Głównym wyzwaniem w opracowaniu szczepionki przeciwko HIV jest to, że wirus mutuje szybko – bardzo szybko. Chociaż osoba początkowo zostaje zarażona jednym lub kilkoma szczepami HIV, wirus replikuje się i mutuje szybko, co skutkuje „rojem” szczepów wirusa w jednym ciele. Jednak naukowcy ze Scripps Research; IAVI; Ragon Institute of Mass General, MIT i Harvard; La Jolla Institute for Immunology; i innych instytucji przeprowadzili szereg badań przedklinicznych wskazujących, że są potencjalnie bliżej schematu szczepień niż kiedykolwiek wcześniej – takiego, który mógłby wytwarzać rzadkie przeciwciała, które byłyby skuteczne przeciwko szerokiej gamie szczepów HIV.

Opublikowane w Nauka, Nauka ImmunologiaI Tłumaczenie nauki Medycyna 16 maja 2024 r. wyniki przedstawiono w czterech osobnych artykułach i opierają się na badaniu klinicznym fazy I z 2022 r. przeprowadzonym przez non-profitową organizację naukowo-badawczą IAVI. Wyniki stanowią kluczowy krok naprzód w strategii szczepień, która mogłaby chronić przed wirusem.

„Ogólnie rzecz biorąc, badania te pokazują, że mamy duże szanse na stworzenie skutecznej szczepionki przeciwko HIV – musimy po prostu kontynuować badania i rozwijać te ustalenia w przyszłych badaniach klinicznych” – mówi starszy autor wszystkich czterech badań, dr William Schief, który jest również profesorem Scripps Research, wiceprezesem ds. projektowania i selekcji antygenów w Infectious Disease Research w Moderna, Inc. oraz dyrektorem wykonawczym ds. projektowania szczepionek w Neutralizing Antibody Center w IAVI.

Strategia szczepionki przeciwko HIV obejmuje stymulację organizmu do produkcji dojrzałych szeroko neutralizujących przeciwciał (bnAbs). bnAbs należą do kluczowych graczy układu odpornościowego w walce z HIV, ponieważ mogą blokować wiele wariantów wirusa. Problem polega na tym, że bnAbs wytwarzane przez ludzki organizm są rzadkie. Badanie IAVI, którego inicjatorem był częściowo Schief, skupiło się na indukowaniu komórek odpornościowych, które mogłyby ostatecznie ewoluować w odpowiednie bnAbs – takie, które mogłyby chronić komórki gospodarza przed wieloma szczepami HIV. Te prekursorowe komórki odpornościowe, znane jako komórki B, były stymulowane za pomocą immunogenu primingowego – dostosowanej cząsteczki, która „przygotowuje” układ odpornościowy i wywołuje reakcje z prawidłowych komórek prekursorowych.

Ale primer wymaga również dodatkowych immunogenów „boosterowych”, aby nakłonić układ odpornościowy do produkcji nie tylko komórek prekursorowych, ale także pożądanych bnAbs klasy VRC01 — rzadkiej i specyficznej klasy przeciwciał, o których wiadomo, że neutralizują ponad 90 procent różnych szczepów HIV. Boostery są również potrzebne do produkcji BG18 — innej ważnej klasy bnAb, która wiąże się z cukrami na białku kolca HIV. Tutaj wkraczają nowe badania: Naukowcy opracowali schematy szczepień, które mogą przygotować prekursory VRC01 lub BG18, a następnie wzmocnić te prekursory dalej na drodze do stania się bnAbs.

Wyniki zawarte w tych artykułach są niezwykle ekscytujące i dodatkowo wspierają strategię ukierunkowaną na linię zarodkową w opracowaniu szczepionki przeciwko HIV, którą realizują IAVI i nasi partnerzy. Z niecierpliwością czekamy na kontynuację współpracy ze Scripps Research i partnerami w celu poszerzenia badań nad tymi obiecującymi odkryciami”.

Mark Feinberg, doktor medycyny, doktor filozofii, prezes i dyrektor generalny IAVI

Ta przełomowa nauka jest możliwa dzięki współpracy między instytucjami naukowymi i partnerami finansowymi. Bez trwającego, krytycznego wsparcia Scripps Consortium for HIV/AIDS Vaccine Development (CHAVD), Collaboration for AIDS Vaccine Discovery (CAVD), Bill & Melinda Gates Foundation i Moderna (producent mRNA używanego w tych badaniach), badania te nie byłyby możliwe.

Przygotowanie rzadkich przeciwciał

W pierwszym badaniu, które koncentrowało się na BG18, naukowcy z Scripps Research współpracowali ze starszymi współautorami Shane Crotty, PhD, dyrektorem naukowym w La Jolla Institute for Immunology, i Devinem Sokiem, PhD, byłym wiceprezesem ds. odkryć i innowacji w IAVI. Używając immunogenu inicjującego, konsekwentnie inicjowali wyjątkowo rzadkie prekursory BG18 w modelu zwierzęcym dzikiego typu.

Aby potwierdzić, że byli w stanie przygotować prawidłowe prekursory, naukowcy nawiązali współpracę z Andrew Wardem, doktorem, profesorem biologii strukturalnej i obliczeniowej Scripps Research i starszym współautorem badania. Korzystając ze strukturalnej analizy kriomikroskopowej, potwierdzili, że przeciwciała rzeczywiście należą do klasy BG18.

„Fakt, że przygotowanie zadziałało dobrze u makaków, wskazuje, że ma duże szanse powodzenia u ludzi” – mówi pierwszy współautor, dr Jon Steichen, badacz z Katedry Immunologii i Mikrobiologii w Scripps Research.

Steichen był również współautorem pierwszego badania, w którym myszy zmodyfikowano tak, aby wytwarzały niską częstotliwość prekursorów BG18. Naukowcy z Scripps Research i IAVI, wraz z zespołem współautora starszego Facundo Batisty, PhD, zastępcy dyrektora i dyrektora naukowego Ragon Institute of MGH, MIT i Harvard, zastosowali metody przygotowawcze podobne do tych użytych w pierwszym artykule. Jednak kluczową różnicą było to, że tym razem podali również jeden z dwóch immunogenów wzmacniających przy użyciu technologii RNA. Spowodowało to pobudzenie przygotowanych komórek B do adaptacji w celu rozpoznawania bardziej natywnych wersji HIV.

„Badanie to wykazało, że możemy zacząć prowadzić komórki B w kierunku rozwoju bnAb” – wyjaśnia Steichen.

Pobudzanie układu odpornościowego do działania

W trzecim badaniu Schief i jego zespół współpracowali z naukowcami z IAVI, w którym przygotowali model myszy tym samym immunogenem, który był używany w badaniu klinicznym IAVI w 2022 r. W rezultacie myszy wytworzyły komórki B prekursorowe klasy VRC01 podobne do tych występujących u ludzi. Jednak naukowcy zaprojektowali również nowy immunogen wspomagający, aby skierować odpowiedź przeciwciał w stronę dojrzałych bnAb — kolejny ważny krok w sekwencyjnej serii szczepień, która mogłaby skutecznie zwalczać HIV. Wyniki: schemat „prime-boost”, który może skierować komórki B klasy VRC01 w stronę rozwoju bnAb.

„Wyniki pokazują, że jesteśmy w stanie sprawić, że reakcja przeciwciał pójdzie we właściwym kierunku, stosując tę ​​heterologiczną dawkę przypominającą, która zawiera inną wersję szczepionki niż ta podawana wcześniej” – mówi dr Christopher Cottrell, starszy pracownik naukowy w Scripps Research, który był pierwszym współautorem tego badania.

Zrozumienie immunologii

W czwartym i ostatnim badaniu, w którym Cottrell był również współautorem pierwszego, zespół ponownie współpracował z zespołem Batisty w Ragon Institute i użył tych samych immunogenów, ale w innym modelu myszy, gdzie jego zespół mógł kontrolować częstotliwość prekursorów bnAb, które zostały zmodyfikowane tak, aby były podobne do tych występujących u ludzi. Pozwoliło to naukowcom na głębsze zanurzenie się w immunologię związaną ze szczepieniem przeciwko HIV poprzez zbadanie centrów germinalnych — wyspecjalizowanych mikrostruktur w organizmie, które chronią przed ponownym zakażeniem wirusem. Centra germinalne zapewniają komórkom B przestrzeń do szybkiego zwiększania i mutowania genów przeciwciał, co ostatecznie pomaga układowi odpornościowemu zwalczać szczepy wirusowe.

Ponadto naukowcy zbadali, w jaki sposób centra germinalne gromadzą mutacje HIV w czasie. Odkryli, że schemat prime-boost zwiększył aktywność prekursorowych komórek B w centrach germinalnych w różnych liniach, co może ostatecznie doprowadzić do wzrostu dojrzałych bnAbs klasy VRC01.

Co dalej

Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie cztery artykuły potwierdzają, że etap przygotowawczy do włączenia właściwych prekursorów bnAb jest możliwy, jeśli chodzi o opracowanie szczepionki przeciwko HIV. Trzy z tych artykułów wyraźnie pokazują, że możliwe jest również ukierunkowanie prekursorów przeciwciał w kierunku stania się bnAb, które mogą zwalczać HIV.

„Łącznie, wyniki te dają nam większą pewność, że jesteśmy w stanie przygotować prekursory z wielu celów bnAb, a także pokazują, że zaczynamy poznawać zasady, w jaki sposób przyspieszyć dojrzewanie prekursorów poprzez heterologiczne wzmacnianie” – dodał Schief.

Po tych wynikach naukowcy przechodzą do fazy 1, eksperymentalnych badań medycznych dla projektów VRC01 i BG18. Szczepionki mające na celu przygotowanie i wzmocnienie przeciwciał klasy VRC01 są dalej oceniane w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych przez IAVI, IAVI G002 i IAVI G003, a szczepionka mająca na celu przygotowanie odpowiedzi klasy BG18 jest oceniana w HVTN144. W badaniach tych stosuje się zarówno adiuwantowane immunizacje białkowe (IAVI G001 i HVTN144), jak i dostarczanie mRNA (IAVI G002 i G003).

Wyniki tych badań będą stanowić punkt odniesienia dla kolejnych kluczowych kroków na drodze do opracowania szczepionki przeciwko wirusowi HIV.