Przełomowe badanie PNRI ujawnia rolę rearanżacji DNA w zaburzeniach genetycznych, torując drogę nowym terapiom

SEATTLE, 21 czerwca 2024 r /PRNewswire/ — Naukowcy z Instytutu Badawczego Pacific Northwest (PNRI) i współpracujących instytucji dokonali przełomowego odkrycia, które może znacznie poszerzyć naszą wiedzę na temat zaburzeń genomicznych. Ich najnowsze badanie, sfinansowane przez Narodowy Instytut Zdrowia¹ i opublikowane w Genomika komórkowaujawnia, w jaki sposób specyficzne rearanżacje DNA zwane odwróconą trójplikacją przyczyniają się do rozwoju różnych chorób genetycznych.

Zrozumienie badania

Zaburzenia genomowe występują, gdy w DNA zachodzą zmiany lub mutacje, które zakłócają normalne funkcje biologiczne. Mogą one prowadzić do szeregu problemów zdrowotnych, w tym opóźnień rozwojowych i problemów neurologicznych. Jeden typ złożonej mutacji DNA obejmuje strukturę znaną jako duplikacja-potrójność/inwersja-duplikacja (DUP-TRP/INV-DUP). To badanie bada jak powstają te złożone zmiany i ich wpływ na zdrowie ludzkie.

Kluczowe wnioski

Zespół badawczy, kierowany przez zastępcę badacza PNRI dr Cláudię Carvalho, współpracował z głównym autorem Krzysztof Grochowskidoktorat z j Laboratorium Jamesa R. Lupskiego Na Baylor College Medycznyi inni naukowcy do analizy DNA 24 osób z odwróconą potrójną replikacją.

Odkryli, że te rearanżacje są spowodowane zmianą segmentów matryc DNA podczas procesu naprawy. Zwykle mechanizmy naprawy DNA wykorzystują nieuszkodzoną nić komplementarną jako matrycę do dokładnej naprawy uszkodzonego DNA. Czasami jednak podczas naprawy mechanizm naprawczy może przypadkowo przełączyć się na inną, ale podobną sekwencję w innym miejscu genomu.

Te zmiany zachodzą w parach odwróconych powtórzeń – lustrzanych odbić fragmentów DNA, które dezorientują mechanizm naprawczy. Może to prowadzić do użycia niewłaściwego szablonu, zakłócenia funkcji genu i przyczynić się do zaburzeń genetycznych.

1. Różnorodność strukturalna: Badanie wykazało, że odwrócone trójplikacje generują zaskakującą różnorodność zmian strukturalnych w genomie, co może prowadzić do różnych skutków zdrowotnych.
2. Wpływ dawki genu: Te rearanżacje mogą zmienić liczbę kopii niektórych genów, co nazywa się dawką genu. Prawidłowa liczba kopii genów jest kluczowa dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania człowieka. Zmiany w dawce genu mogą powodować choroby takie jak zespół duplikacji MECP2, rzadkie zaburzenie neurorozwojowe.
3. Mapowanie punktów przerwania: Korzystając z zaawansowanych technik sekwencjonowania DNA, naukowcy zidentyfikowali dokładne lokalizacje, w których te segmenty DNA zmieniają szablony, co prowadzi do zmienionej liczby genów, w tym MECP2.

Naukowcy z dr Carvalho i Baylor po raz pierwszy zaobserwowali tę patogenną strukturę genomową w 2011 roku podczas badań MECP2 syndrom powielania. Dopiero niedawno, wraz z pojawieniem się technologii sekwencjonowania o długim odczycie, możliwe stało się szczegółowe zbadanie, w jaki sposób powstaje on w genomie.

Implikacje dla badań medycznych i leczenia

„To badanie rzuca światło na zawiłe mechanizmy kierujące rearanżacjami genetycznymi i ich głęboki wpływ na rzadkie choroby” – powiedziała dr Cláudia Carvalho, główny naukowiec PNRI zajmujący się badaniem. „Odkrywając te złożone struktury DNA, otwieramy nowe możliwości zrozumienia genetycznych przyczyn rzadkich chorób i opracowania ukierunkowanych terapii poprawiających wyniki pacjentów”.

O PNRI:
Pacific Northwest Research Institute (PNRI) to instytut badań biomedycznych non-profit, w którym naukowcy wykorzystują innowacyjne podejścia w genetyce i genomice, aby stawić czoła niektórym z najtrudniejszych problemów w nauce i medycynie. Instytut powstał 67 lat temu w Seattle, Waszyngton, jako miejsce, w którym naukowcy mogli swobodnie dokonywać odkryć, które dawały największe szanse na poprawę zdrowia ludzkiego. Celem było na początku i pozostaje do dziś prowadzenie badań podstawowych prowadzących do znaczących innowacji medycznych. Więcej informacji można znaleźć na stronie pnri.org.

¹ Badania opisane w tej informacji prasowej zostały częściowo wsparte przez Narodowy Instytut Ogólnych Nauk Medycznych Narodowego Instytutu Zdrowia pod numerem nagrody R01132589.

ŹRÓDŁO Instytut Badawczy Pacific Northwest