Prowadzone przez szkołę Miller School badania nad chorobami neurodegeneracyjnymi wybrane do prezentacji na platformie, nagród w postaci plakatów i streszczeń na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka.

Wielu z ponad 8 000 międzynarodowych naukowców uczestniczących w dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka (ASHG) dowiedziało się o najnowszych badaniach neurodegeneracyjnych prowadzonych w Instytucie Genomiki Człowieka im. Johna P. Hussmana na Uniwersytecie Medycznym w Miami Miller School of Medicine.

„To był sztandarowy rok dla badań genetycznych w Hussman Institute i Miller School. Zorganizowaliśmy trzy prezentacje na platformie, nagrodzono trzy plakaty i opublikowaliśmy ponad 60 abstraktów. Zajmujemy się całą gamą genetyki człowieka” – powiedziała dyrektor dr Margaret Pericak-Vance. „To dowód uznania dla naszej pracy i postępu, jaki czynimy nie tylko w zakresie chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, ale w przypadku szeregu różnych zaburzeń, zarówno rzadkich, jak i powszechnych w populacji”.

ASHG 2023, która odbyła się w dniach 1-4 listopada w Waszyngtonie, jest największą międzynarodową konferencją dotyczącą genetyki człowieka, według dr. med. Stephana Züchnera, profesora, Departamentu Genetyki Człowieka Fundacji dr Johna T. Macdonalda i członka Instytut Hussmana.

„Coroczne spotkania ASHG cieszą się dużym zainteresowaniem ze strony szerokiego grona ośrodków akademickich, kierownictwa Narodowych Instytutów Zdrowia, przedstawicieli przemysłu, uznanych międzynarodowych badaczy… Wszyscy oni uważają, że warto być na tym wydarzeniu” – powiedział dr Züchner.

Badanie ludzkiego genomu za pomocą nowej technologii

Badacze ze szkoły Miller School wyróżniają się na całym świecie swoją pracą nad badaniem różnorodnych populacji i pionierskimi pracami nad długoterminowym sekwencjonowaniem całego genomu, co było jednym z najważniejszych punktów tegorocznego spotkania.

„Jesteśmy u progu badania z niespotykaną dotąd precyzją tak zwanej niekodującej przestrzeni genomu” – stwierdził dr Züchner. „Segmenty kodowane przez białka stanowią mniej niż 2% ludzkiego genomu. Badacze zawsze mieli problemy z interpretacją pozostałych 98%. Instytut Hussmana jest jednym z pierwszych ośrodków na świecie, który pozyskał nową technologię zwaną sekwencjonowaniem całego genomu o długim odczycie, aby lepiej interpretować wpływ pozostałych 98%, czyli przestrzeni niekodującej”.

Laboratorium dr Züchnera jest autorem kilku abstraktów na temat nowatorskich zastosowań tej technologii w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Jednym z przykładów jest poważny, nowy rodzaj ataksji – zaburzenie mózgu, które może powodować słabą koordynację – który badacze laboratoryjni odkryli jako element niekodujący.

Badania nad chorobą Alzheimera zajmują centralne miejsce

W ramach rozmów platformowych na konferencji ASHG zaprezentowano trzy badania Instytutu Hussmana dotyczące choroby Alzheimera:

Badanie: „Ocena funkcjonalnego wpływu wariantu Preseniliny-1 G206A na wiek wystąpienia choroby Alzheimera w populacji Portorykańskiej”

Presenilina jest znanym genem choroby Alzheimera. Według głównego badacza, dr Pericak-Vance, występuje ona w kilku odmianach i wiąże się z chorobą Alzheimera o wczesnym początku – zwykle u osób w wieku od 30 do 50 lat.

„Przebadaliśmy wariant występujący głównie w populacji portorykańskiej. W przeciwieństwie do niektórych wariantów prezeniliny, wariant ten charakteryzuje się dużą różnorodnością pod względem wieku zachorowania, od 30 do 90 lat” – stwierdziła dr Pericak-Vance. „Postanowiliśmy lepiej zrozumieć, dlaczego tak się stało”.

Naukowcy przebadali 182 rodziny pod kątem mutacji prezeniliny i zidentyfikowali 43 nosicieli mutacji, zwanej wariantem G206A.

Zdaniem autorki publikacji Katriny Celis, MD, asystentki naukowej w Hussman Institute, mutacja ta jest wyjątkowa.

„Istnieją inne mutacje o tej samej pozycji co ta mutacja, ale te inne mutacje występują w rodzinach chińskich, koreańskich lub szwedzkich i wszystkie ujawniają się wcześnie – w wieku od 30 do 35 lat” – mówi dr. – powiedziała Celis.

Populacja portorykańska jest mieszana, a jej genomy mają kombinację pochodzenia afrykańskiego, europejskiego i indiańskiego. Dr Celis i współpracownicy odkryli, że wariant G206A ma afrykańskie pochodzenie i ma efekt założyciela, co oznacza, że ​​mutacja powstała w Puerto Rico, co było możliwe, gdy wyspę skolonizował napływ ludzi z Afryki i Europy.

„Przyjrzeliśmy się osobnikom, których genom ma głównie afrykańskie pochodzenie, np. mieszkańcom Nigerii i Afroamerykanom w USA, i żaden z nich nie był nosicielem mutacji. Oznacza to, że nowa mutacja pojawiła się w Portoryko i mają ją tylko osoby o tym samym pochodzeniu genetycznym z Portoryko” – stwierdziła dr Celis.

Według dr Pericak-Vance te informacje mogą utorować drogę do lepszego zrozumienia zjawiska ochronnego, jakie wydaje się wykazywać u niektórych osób z tym wariantem, i wykorzystać je do opóźnienia wystąpienia choroby w większej populacji.

Badanie: „Charakterystyka haplotypów przy użyciu danych sekwencjonowania o krótkim i długim odczycie obszaru ochronnego segmentowej duplikacji w chorobie Alzheimera u afrykańskich nosicieli APOE ε4”

Badanie to pomaga scharakteryzować miejsce ochronne choroby Alzheimera APOE nośniki ε4, które badacze ze szkoły Miller School odkryli i opublikowali w 2022 r APOEWariant -4, odkryty przez dr Pericak-Vance, jest najsilniejszym znanym genetycznym czynnikiem ryzyka choroby Alzheimera.

APOE Jak wynika z badania PI, nosiciele ε4 są szczególnie narażeni na chorobę Alzheimera. Jeffery M. Vance, lekarz medycyny, profesor i założyciel Wydziału Genetyki Człowieka Fundacji Dr. Johna T. Macdonalda oraz profesor neurologii , Instytut Hussmana.

To miejsce ochronne występuje tylko u ludzi pochodzenia afrykańskiego i jest bardzo silne. Posiadanie locus spada APOE Według dr Vance’a ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera u nosicieli ε4 wynosi 75%.

„Zasadniczo zaobserwowaliśmy obniżenie APOE ε4 jest dobre i rośnie APOE ε4 jest zły” – stwierdził dr Vance.

Autorka prezentująca Luciana Bertholim Nasciben, stażysta podoktorski w Hussman Institute i współautorzy zbadali dane dotyczące 36 000 osób w ramach projektu sekwencjonowania choroby Alzheimera. Przeanalizowali obszar ochronny, czyli haplotypy, u prawie 2000 osób, u których stwierdzono miejsce ochronne. Naukowcy zbadali dalej locus w 16 mózgach afroamerykańskich pacjentów z chorobą Alzheimera, które wykorzystano do badań w szkole Millera, stosując sekwencjonowanie metodą długiego odczytu, aby ustalić, że locus nie był zduplikowany, ale miał tylko jedną kopię w DNA.

Haplotyp występuje u wszystkich przodków afrykańskich, więc według dr Vance’a istnieje już od jakiegoś czasu. Mechanizm wyjaśniający, jak miejsce maleje APOE ε4 jest ważnym tematem przyszłych badań.

„To nowatorskie odkrycie cieszy się dużym zainteresowaniem i przejrzystością, jaką zapewniliśmy w naszych badaniach” – stwierdził dr Vance.

Badanie: „Neuropatologia GWAS identyfikuje na podstawie powszechnych wariantów nowe geny odpowiedzialne za amyloid, naczyniowe uszkodzenie mózgu i chorobę naczyń mózgowych”

Demencja jest ostatecznie objawem leżącego u podstaw uszkodzenia mózgu.

„To uszkodzenie jest zwykle powodowane przez chorobę Alzheimera, ale istnieją też inne rodzaje uszkodzeń, takie jak uszkodzenia naczyniowe, np. udar, czy ciała Lewy’ego, które są tym samym uszkodzeniem, które leży u podstaw choroby Parkinsona” – twierdzi główny badacz badania, Gary W. Beecham. dr, dyrektor informatyki badawczej w Centrum Epidemiologii Genetycznej i Genetyki Statystycznej w Instytucie Hussmana oraz profesor nadzwyczajny, Zakład Genetyki Człowieka Fundacji Dr. Johna T. Macdonalda.

„Coraz częściej uznaje się, że choroby te często współwystępują” – stwierdziła dr Beecham.

Badanie prezentowane w ASHG jest jednym z największych dotychczas badań mających na celu identyfikację czynników genetycznych związanych z neuropatologią choroby Alzheimera.

„Przeanalizowaliśmy dane z autopsji mózgu ponad 10 000 uczestników pochodzących od współpracowników krajowych i międzynarodowych. Zidentyfikowaliśmy nowe czynniki genetyczne powiązane z określonymi rodzajami uszkodzeń. Zaczęliśmy przyglądać się jednocześnie wielu typom uszkodzeń, co pokazuje, że genetyka i różne rodzaje uszkodzeń oddziałują na siebie, wpływając na chorobę” – powiedziała dr Beecham. „Musimy rozpoznać złożone przyczyny demencji, badając różne czynniki genetyczne i różne zmiany patologiczne, które mogą wpływać na mózg w unikalny i złożony sposób, wpływając na chorobę”.

Wyróżnienia abstrakcyjne szkoły Millera

Spośród tysięcy abstraktów ASHG wyróżniono trzy abstrakty szkoły Miller School:

• W artykule „Charakterystyka locus ryzyka choroby Alzheimera na chromosomie 5q35 w rodzinach afrykańskich przodków przy użyciu sekwencjonowania całego genomu z krótkim i długim odczytem” pod kierunkiem dr Karen Nuytemans i dr Anthony’ego Griswolda badacze ze szkoły Miller School przedstawiają dowody na istnienie genów które mogą odgrywać rolę w ryzyku choroby Alzheimera wśród Afroamerykanów. Zdaniem autorów odkrycie podkreśla znaczenie dywersyfikacji danych genetycznych na poziomie populacji, aby lepiej zrozumieć genetyczny udział w chorobie Alzheimera w skali globalnej.
• Streszczenie „Wariant ryzyka choroby Alzheimera w TTC3 modyfikuje organizację cytoszkieletu aktynowego i sygnalizację PI3K-Akt w neuronach przodomózgowia pochodzących z iPSC” przygląda się rzadkiemu, szkodliwemu wariantowi, który badacze ze Szkoły Millera zidentyfikowali w wielopokoleniowej rodzinie chorób Alzheimera o późnym początku. Badania sugerują, że u tych pacjentów ekspresja genu domeny powtórzeń tetratrikopeptydowych 3 (TTC3) jest zmniejszona. Badanie to, prowadzone przez dr Dereka Dykxhoorna i dr Holly Cukier, wykazało, że wariant ten powoduje utratę funkcji, a badacze zidentyfikowali potencjalne sposoby, w jakie TTC3 może przyczyniać się do rozwoju nielatynoskiej rasy białej o późnym początku. Ryzyko choroby Alzheimera.
• Doktor Liyong Wang i dr Vance wraz ze współpracownikami z Case Western Reserve University przygotowali streszczenie innego wyboru recenzentów: „Analiza konformacji chromatyny w całym genomie u Afroamerykanów i Europejczyków ujawnia specyficzne dla przodków interakcje chromatyny”. W badaniu tym przyjrzano się, jak zmienia się trójwymiarowa struktura DNA i chromosomów, aby kontrolować aktywność genów. Zgłaszano duże projekty identyfikujące strukturę trójwymiarową (Hi-C), ale tylko u Europejczyków. Badanie to stanowi pierwsze porównanie genomów Afryki i Europy i umożliwi dokładniejsze badanie odkryć genetycznych u Afrykanów i Afroamerykanów.

Zdaniem dr Vance’a nagrody zapewniają dodatkową widoczność abstraktom.

„Coraz więcej osób zauważa tę pracę i zdaje sobie sprawę, co dzieje się w ośrodku takim jak Instytut Hussmana” – powiedział.

Uczestnictwo w corocznym spotkaniu ASHG jest ważnym wydarzeniem zawodowym zarówno dla wykładowców, jak i studentów. Nasciben stwierdziła, że ​​czuje się zaszczycona możliwością zaprezentowania swojej pracy i reprezentowania Instytutu Hussmana na tak ważnym spotkaniu jak ASHG.

„Spotkanie ASHG, dla mnie jako pracownika badawczego ze stopniem doktora, jest doskonałą okazją do zaprezentowania moich najnowszych wyników i nawiązania kontaktu ze światową społecznością genetyków” – powiedziała. „Ten temat badawczy jest dla mnie szczególnie inspirujący, ponieważ przyczynia się do odkrycia mechanizmów choroby i potencjalnych lekarstw dla pacjentów zagrożonych tą wyniszczającą chorobą. Praca ilustruje również znaczenie włączania różnorodnych populacji do badań genetycznych”.

Tagi: Choroba Alzheimera i demencja, dr Anthony Griswold, dr Derek Dykxhoorn, dr Gary Beecham, dr Jeffrey Vance, dr John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics, dr Karen Nuytemans, dr Katrina Celis, dr Margaret Pericak -Vance, dr Stephan Zuchner, Hussman Institute for Human Genomics, choroby neurodegeneracyjne