Alicja Morgans: Cześć, jestem bardzo podekscytowany możliwością bycia tutaj dzisiaj z profesor Susan Halabi, która dołącza do mnie z Duke, a także dołącza do mnie z ASCO 2024, gdzie przedstawiła wspaniałe ustne streszczenie dotyczące rokowania i czynników ryzyka u pacjentów z przerzutami opornymi na kastrację raka prostaty w ramach badania Sojuszu.

Dziękuję bardzo, że byliście tu dzisiaj ze mną.

Susan Halabi: Jestem zachwycony, że tu jestem. Dziękuję, doktorze Morgans, za przyjęcie mnie.

Alicja Morgans: Dziękuję bardzo, że tu jesteś i że poświęciłeś czas, aby porozmawiać z nami o pracy, którą wykonałeś. Zanim przejdziemy do prezentacji, którą wygłosiłeś w ASCO, czy mógłbyś, jeśli możesz, przypomnieć nam, jakie było badanie Sojuszu, które tak naprawdę dostarczyło paliwa do tej analizy?

Susan Halabi: Absolutnie. Zatem badanie Alliance jest badaniem fazy trzeciej, w którym randomizowano 1311 pacjentów, pacjentów z mCRPC, do grupy otrzymującej enzalutamid lub enzalutamid w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem, a w randomizacji wykorzystano dwie zmienne stratyfikacji: wcześniejszą chemioterapię i prognostyczną grupę ryzyka określoną na podstawie naszego wcześniejszego nomogramu klinicznego. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było przeżycie całkowite i mimo że do badania pomyślnie włączono pacjentów, nie stwierdziliśmy różnic w zakresie przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z grupą otrzymującą sam enzalutamid. To naprawdę stworzyło podstawę do badania naszego nowego modelu prognostycznego, który uwzględnił warianty genetyczne i czynniki kliniczne.

Alicja Morgans: Cóż, i to jest bardzo ważne, ponieważ, jak powiedziałeś, miałeś wcześniej model prognostyczny, model holobiomu, jak wielu z nas go nazywa, lub nomogram holobiomu, i model ten pomógł ci jako czynnik stratyfikacji, ponieważ naprawdę odróżniał pacjentów, którzy będą mieli lepsze lub gorsze rokowania, a jest to niezwykle ważne, zwłaszcza gdy myślimy o badaniach prospektywnych. Ale w nowej analizie, którą przeprowadziłeś, jak powiedziałeś, udało ci się zintegrować czynniki genetyczne, aby naprawdę, mam nadzieję, przynajmniej hipoteza była, jestem pewien, zwiększająca zdolność modelu do przewidywania wyników dla pacjentów. Opowiedz mi więc trochę o tym, jak przeprowadziłeś tę analizę genetyczną i co odkryłeś w zakresie czynników prognostycznych.

Susan Halabi: Tak, to naprawdę doskonałe pytanie, doktorze Morgans. Jak wiadomo, istnieje wiele prognostycznych modeli całkowitego przeżycia u pacjentów z mCRPC pierwszego rzutu, a większość z tych modeli opiera się wyłącznie na zmiennych klinicznych, a te zmienne są powiązane z charakterystyką nowotworu lub gospodarza. Ogólnie rzecz biorąc, odkryliśmy, że jeśli użyje się zmiennych klinicznych, można przypisać pacjentów do różnych grup prognostycznych.

Jednak w przypadku tych modeli odkryliśmy, że dokładność predykcyjna wcześniej zatwierdzonych modeli nie jest zbyt dobra, zwłaszcza teraz, gdy nastąpiła zmiana w migracji etapowej. Wykorzystaliśmy więc badanie A03-1201, w którym zgromadziliśmy osocze w banku, i postawiliśmy hipotezę, że jeśli zintegruje się niektóre informacje o wariancji genetycznej, ponieważ wiemy, że istnieje kilka badań, które pokazują, że na przeżycie wpływają te czynniki, takie jak frakcja DNA nowotworu, taka jak zmiany ctDNA AR i inne niż AR.

Postawiliśmy hipotezę, że jeśli uwzględnimy w modelu wariancje kliniczne i genetyczne, będziemy w stanie lepiej prognozować pacjentów, dzięki czemu będziemy wiedzieć, kto jest w grupie wysokiego ryzyka, kto w grupie średniego ryzyka, a kto w grupie niskiego ryzyka. i oczywiście ta informacja jest bardzo ważna, ponieważ jedną z kluczowych zasad stosowania zmiennej stratyfikacji jest to, że chcemy, aby obie grupy w badaniu fazy 3 były zrównoważone. Nie chcesz, aby ramiona były niejednorodne, a jeśli użyjesz prognostycznej grupy ryzyka jako zmiennej stratyfikacji, upewnisz się, że na początku istnieje porównywalność między tymi dwoma ramionami, więc nie wprowadzasz żadnego błędu systematycznego i że powiedziałbym, że będzie to naprawdę ważne w kolejnych badaniach fazy 3 dotyczących mCRPC.

Alicja Morgans: Absolutnie. Jak powiedziałeś, ta analiza genetyczna była zupełnie nowa, wykorzystując ctDNA i przyglądając się różnym aspektom. Jaka była analiza lub co z niej wyciągnęliście jako potencjalny wkład w nowy model ryzyka?

Susan Halabi: Tak, to doskonałe pytanie. Powtórzmy raz jeszcze: nie jesteśmy pierwszymi, którzy wykazywali, że krążąca frakcja DNA nowotworu lub inne warianty genetyczne są ważne, ponieważ w literaturze przeprowadzono naprawdę wiele badań. Jednakże badania były ograniczone liczbą pacjentów.

Zgromadziliśmy dane dotyczące 776 pacjentów i u tych pacjentów przeprowadzono sekwencjonowanie DNA w Centrum Genomiki Uniwersytetu Minnesota. Kiedy zastanawialiśmy się nad włączeniem tych wariantów genetycznych, ostatecznie włączyliśmy do naszego modelu 16 czynników genetycznych, z których najbardziej wpływową zmienną było wzmocnienie wzmacniacza receptora androgenowego, a następnie wzmocnienie MEK i wzmocnienie RSPO2.

Model rzeczywiście uwzględniał także najważniejsze zmienne kliniczne, takie jak fosfataza alkaliczna i hemoglobina, i zauważyliśmy, że jeśli zastosujemy model zawierający wyłącznie zmienne kliniczne, nasz zależny od czasu obszar pod krzywą ROC będzie wynosił około 0,72. Jeśli jednak uwzględnimy warianty kliniczne i genetyczne w jednym modelu, nasz tAUC, średnia, wyniósł około 0,77, co było statystycznie istotne, więc wyraźnie przyczyniły się do tego cechy genetyczne. Wnoszą naprawdę duży wkład w model i prognozy dla tych pacjentów.

Alicja Morgans: Myślę, że odkryłeś pewne czynniki genetyczne, które tak naprawdę nie zostały wcześniej opisane. Zastanawiam się, czy mógłbyś wyróżnić jedną lub dwie z nich, abyśmy mogli poczuć innowacyjność zespołu.

Susan Halabi: Tak oczywiście. Zatem wzmocnienie AR zostało już wcześniej udokumentowane jako ważny czynnik prognostyczny. Myślę, że być może jako pierwsi przyjrzeliśmy się wzmocnieniu wzmacniacza AR i oczywiście istnieje wysoka korelacja między wzmocnieniem AR a wzmocnieniem wzmacniacza AR, ale biologicznie mogą się one różnić. Myślę, że tak naprawdę jest to obszar, którego sami nie znamy, jakie są tego konsekwencje, ale zdecydowanie jest to coś wartego zbadania w przyszłości, aby zrozumieć dynamikę i podstawy biologii molekularnej oraz to, w jaki sposób każdy z nich może pracować nad rokowaniem, szczególnie nad przeżyciem całkowitym.

To był jeden przypadek i uważam, że wzrost RSPO2 jest czymś, czego nikt nie określił jako ważny czynnik prognostyczny całkowitego przeżycia. Ale najwyraźniej użyliśmy tylko jednego zestawu danych. Następnym krokiem będzie wykorzystanie danych – zewnętrznego zbioru danych – do sprawdzenia poprawności tego modelu. Zatwierdzenie tego modelu jest naprawdę istotne i chcielibyśmy zweryfikować go u bardziej współczesnych pacjentów, którzy stosowali inne terapie, ponieważ w tym badaniu używamy enzalutamidu w porównaniu z enzalutamidem, abirateronem i prednizonem, więc teraz wyraźnie następuje zmiana leczenia i chcielibyśmy zweryfikować ten model u współczesnych pacjentów.

Alicja Morgans: Wspaniały. Jeśli więc musiałbyś odpowiedzieć lekarzowi, który zapytał: „Czy mogę się tym zająć jutro? Czy mogę to zamówić? Czy jest to test z certyfikatem CLIA?” brzmi to tak, jakby odpowiedź brzmiała: „Jeszcze nie. To nie jest certyfikowany test. Nie jest to coś, co zostało jeszcze zatwierdzone”, ale czy według ciebie w najbliższej, stosunkowo niedalekiej przyszłości może to zostać potencjalnie potwierdzone, włączone do scenariuszy prognostycznych i rozwój badań klinicznych?

Susan Halabi: Tak, to bardzo dobre pytanie. Myślę, że model, dla wyjaśnienia, został zatwierdzony. Nie wdając się zbytnio w statystyki ani w to, jak zrobiliśmy model i walidację, jeśli chodzi o walidację, to co zrobiliśmy, podzieliliśmy dane sto razy losowo i przeprowadziliśmy dopasowanie, a następnie oceniliśmy model na każdym z stu modeli, a następnie obliczyliśmy miarę, jaką jest tAUC dokładności predykcyjnej, i znaleźliśmy medianę.

Myślę jednak, że czułbym się bardziej komfortowo, gdybyśmy mieli zestaw danych zewnętrznych i mogli zweryfikować model. Myślę, że będzie solidniejszy. Myślę, że ludzie mogą zacząć z tego korzystać. Jeśli więc na przykład ktoś jest zainteresowany wykonaniem wzbogaconego projektu i chce wybrać pacjentów wysokiego ryzyka, jestem pewien, że model sprawdzi się świetnie. Dzięki temu dowiesz się, kim są pacjenci wysokiego ryzyka, niezależnie od tego, czy zastosujesz schemat trzypoziomowy, prognostyczny czy czteropoziomowy.

Dla wyobrażenia: u pacjentów z grupy niskiego ryzyka mediana czasu wynosiła 16, czyli prawie 17 miesięcy, więc jest to bardzo, bardzo krótka mediana. W porównaniu z pacjentami należącymi do grupy niskiego ryzyka mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta. Tak wyraźnie, że można zobaczyć nawet w ramach tego samego badania, wpływ tych zmiennych, czynników prognostycznych i niejednorodności pacjentów, a jeśli ktoś chce przeprowadzić szybkie badanie, może po prostu wybrać wynik pośredni lub słaby – narażaj pacjentów na ryzyko i dokonaj szybkiego odczytu, więc myślę, że to się sprawdzi.

Wspomniałem już o innej możliwości wykorzystania modelu jako zmiennej stratyfikacji, co zapewni, że Twój model równoważy równowagę randomizacji pomiędzy dwoma ramionami. Zamiast mieć, powiedzmy, 10 czynników stratyfikacji, można zastosować jeden czynnik, którym jest prognostyczne grupowanie ryzyka w oparciu o model, i który zrównoważy wszystkich pacjentów w obu ramionach, powiedzmy w ramieniu eksperymentalnym, i w standardzie opieki, więc to będzie inny sposób jego wykorzystania.

Powiedziałbym, że jeśli chodzi o przewidywanie na poziomie indywidualnego pacjenta, to właśnie w tym momencie czuję, że nie jesteśmy gotowi na najlepszy moment, ponieważ model naprawdę wymaga zewnętrznej walidacji, a kiedy już zostanie zatwierdzona, klinicysta może wykorzystać go do przewidywania przeżycia na poziomie indywidualnego pacjenta.

Alicja Morgans: Wspaniały. Cóż, jeśli miałbyś to wszystko podsumować w jedną końcową wiadomość dla słuchacza, co by to było?

Susan Halabi: Powiedziałbym, że to jest obszar, któremu się przyglądamy. To jest teraz, to jest przyszłość. Patrzenie wyłącznie na czynniki kliniczne należy już do przeszłości, ponieważ zaobserwowaliśmy migrację etapową. Czynniki prognostyczne zmieniają się w czasie. Piękno tego testu polega na tym, że obecność ctDNA pozwala na nieinwazyjne badanie i można go wykorzystać… Jest to bardzo przydatne. Można go używać do monitorowania pacjentów pod kątem progresji, a co ważniejsze, do identyfikacji pacjentów, którzy stają się oporni na terapię.

Naszym następnym krokiem będzie nie tylko zewnętrzna walidacja modelu, ale już pracujemy nad zmianami w trakcie leczenia. Mamy około 450 pacjentów, od których pobrano osocze i to jest nasz kolejny krok: w jaki sposób możemy wprowadzić dynamiczne zmiany w monitorowaniu pacjentów i udzielaniu im porad, a także identyfikować, kto ma oporność i jakie są inne opcje leczenia pacjenci.

Alicja Morgans: Fantastyczny. I fantastycznie, że wykonałeś tę pracę z zespołem za pośrednictwem Sojuszu, jednego z naszych systemów grupowych NCTN. Nie są to łatwe ćwiczenia, dlatego naprawdę gratuluję Tobie i zespołowi oraz dziękuję wszystkim pacjentom za udział.

Susan Halabi: Tak dziękuję ci. Chciałbym także podziękować pacjentom i podkreślić znaczenie udostępniania danych. Pacjenci byli niesamowici, że umożliwili nam udostępnienie swoich danych i dostęp do osocza.

Chcę także poświęcić chwilę i bardzo podkreślić znaczenie moich innych PI. Ta praca została sfinansowana przez NIH, tak naprawdę, NCI R01, którym współkierują dr Andy Armstrong, dr Scott Dehm i ja, i naprawdę zapewniła szansę, nie tylko nam i pracy z badaczem z Sojuszu, Doktor Mike Morris, który był także kierownikiem badania Sojuszu, ale inni, jak dr Small, dr Kevin Kelly, gdzie mamy historię opracowywania modelu prognostycznego, dr Chuck Ryan, dr Emmanuel Antonarakis, ale także Dzięki temu dofinansowaniu nasi młodzi stażyści otrzymali wspaniałe możliwości. Mamy pięciu doktorantów z University of Minnesota i Duke University, którzy wiele się nauczyli i jestem naprawdę podekscytowany, że przekazujemy te informacje następnemu pokoleniu naukowców.

Alicja Morgans: Uczymy się więc dla naszych pacjentów, edukujemy nasze zespoły kliniczne, nasze zespoły badawcze i na wiele sposobów jednoczymy się w całym kraju, aby tak skutecznie wykonywać tę pracę. Dziękuję, że się tym podzieliłeś. Dziękuję za wyróżnienie swojego zespołu i doceniam poświęcony czas.

Susan Halabi: Dziękuję bardzo, doktorze Morgans. Jak zwykle miło się z tobą rozmawia.