Zespół Dravet (DS) to rzadka, genetyczna encefalopatia padaczkowa, która powoduje napady padaczkowe, które nie reagują dobrze na leki przeciwpadaczkowe. Rozpoczyna się w pierwszym roku życia zdrowego niemowlęcia lub małego dziecka i może obejmować spektrum objawów od łagodnych do ciężkich.

Średnia długość życia młodych ludzi z zespołem jest zwykle krótka, a 10% do 20% umiera z powodu nagłej nieoczekiwanej śmierci z powodu padaczki (SUDEP) w wieku 10 lat.

Zespół ten jest ciężką postacią padaczki charakteryzującą się częstymi, długotrwałymi napadami padaczkowymi (rozpoczynającymi się przed ukończeniem 15. Jest to spowodowane mutacją genetyczną w genie SCN1A, który, gdy jest prawidłowy, jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania komórek mózgowych.

Zespół został nazwany na cześć francuskiego epileptologa dziecięcego i psychiatry dziecięcego Charlotte Dravet – która ma obecnie osiemdziesiąt lat. Miała okazję towarzyszyć i obserwować pacjentów hospitalizowanych przez wiele lat, co zaowocowało niektórymi z jej znaczących wkładów w epileptologię.

Jest nadzieja

Ale jest nadzieja. Naukowcy między innymi z Uniwersytetu w Tel Awiwie (TAU) opracowali innowacyjną terapię genową na myszach laboratoryjnych, która może ostatecznie pomóc dzieciom cierpiącym na DS, które wynika z mutacji i nie jest dziedziczone po rodzicach, ale występuje losowo u płodu. Swoje odkrycia opublikowali w tzw Dziennik badań klinicznych pod tytułem „Ekspresja NaV1.1 za pośrednictwem wektora wirusowego po wystąpieniu napadu zmniejsza padaczkę u myszy z zespołem Dravet”.

Dzieci z DS początkowo wykazują napady ogniskowe ograniczone do jednego obszaru mózgu lub uogólnione na cały mózg. Te początkowe napady są często długotrwałe i obejmują połowę ciała, po czym mogą wystąpić napady, które przechodzą na drugą stronę ciała. Inne typy napadów pojawiają się po ukończeniu jednego roku życia i mogą być bardzo zróżnicowane. Stan padaczkowy – stan ciągłego napadu wymagający pomocy medycznej w nagłych wypadkach – może występować często, szczególnie przed ukończeniem piątego roku życia.

Ponieważ dzieci z ZD zwykle rozwijają się normalnie w ciągu pierwszych kilku lat życia, później ich napady nasilają się, a tempo nabywania umiejętności zwalnia, więc osoby cierpiące na ZD zaczynają pozostawać w tyle w rozwoju za swoimi rówieśnikami. Inne objawy mogą pojawiać się w dzieciństwie wraz ze zmianami w jedzeniu, apetycie, równowadze i przykucniętym chodzie.

Dr Moran Rubinstein, który kierował zespołem, powiedział, że „Zachorowanie na DS, które występuje w przybliżeniu raz na 16 000 urodzeń, jest uważane za stosunkowo częste wśród rzadkich chorób genetycznych. Na dzień dzisiejszy choruje na nią około 70 izraelskich dzieci… Choroba nie jest charakterystyczna dla pewnego segmentu populacji, nie można jej z góry przewidzieć ani wykryć w czasie ciąży”.

Napady DS są trudne do kontrolowania, ale można je zmniejszyć za pomocą leków przeciwdrgawkowych, w tym okskarbazepiny, karbamazepiny, fenytoiny i lamotryginy – ale nie należy ich stosować codziennie, ponieważ mogą nasilać napady padaczkowe. Pomocna może być również dieta ketogeniczna bogata w tłuszcze i uboga w węglowodany. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła fenfluraminę i kannabidiol do leczenia napadów padaczkowych u dzieci po drugim roku życia.

Niedawno opracowane terapie genetyczne okazały się skuteczne u myszy z DS, a niektóre z nich są nawet w fazie badań klinicznych na ludziach. Jednak te terapie wykazały skuteczność u myszy DS tylko wtedy, gdy były podawane na bardzo wczesnych etapach, nawet przed wystąpieniem objawów. Ponieważ terapia genowa jest procedurą złożoną i inwazyjną, nie zostanie zastosowana u dzieci bez jednoznacznego rozpoznania DS.

„Dlatego w tym badaniu skoncentrowali się na opracowaniu leczenia, które byłoby skuteczne po wystąpieniu napadów nawet w stosunkowo późnym wieku. Ponadto, ponieważ zespół obejmuje również opóźnienia rozwojowe, staraliśmy się opracować leczenie, które złagodziłoby zarówno padaczkę, jak i objawy poznawcze” – powiedział Rubinstein.

W terapiach genetycznych wirusy są często wykorzystywane jako nośniki, które przenoszą normalny materiał genetyczny do organizmu pacjenta, aby został on dodany do uszkodzonego DNA i umożliwił normalną aktywność, kontynuuje Rubinstein. „W tym celu wirus jest konstruowany; jego oryginalny materiał genetyczny jest usuwany, aby nie mógł powodować choroby ani się replikować, a zamiast tego odpowiedni normalny gen jest pakowany w środku. W przypadku DS, ponieważ gen SCN1A jest bardzo duży, nie było możliwe użycie typowych wirusów, które są zwykle używane do tego celu i potrzebny był wirus zdolny do przenoszenia i przenoszenia dużych genów. W naszym badaniu rozwiązaliśmy ten problem, używając wirusa zwanego psim adenowirusem typu 2 jako nosiciela normalnego genu”.

Następnie naukowcy wstrzyknęli wirusa nosiciela bezpośrednio do mózgów myszy z DS, aby wirus zainfekował nieprawidłowo funkcjonujące komórki nerwowe. Naukowcy wyjaśniają, że leczenie wymaga bezpośredniego wstrzyknięcia do mózgu, ponieważ rozmiar i właściwości wirusa nie pozwalają mu przejść przez barierę krew-mózg.

Trzydzieści jeden myszy leczono w wieku trzech tygodni, po wystąpieniu spontanicznych drgawek (co odpowiada wiekowi od jednego do dwóch lat u dzieci), a 13 myszy leczono w wieku pięciu tygodni (co odpowiada wiekowi od sześciu do ośmiu lat) u dzieci). Iniekcję wykonano w kilku obszarach mózgu, a ponadto pusty wirus wstrzyknięto do mózgów 48 myszy jako kontroli.

Najwyższą skuteczność zaobserwowano, gdy leczenie podawano w iniekcji w wieku trzech tygodni. U tych myszy napady ustały całkowicie w ciągu zaledwie 60 godzin od wstrzyknięcia, oczekiwana długość życia znacznie się wydłużyła, a zaburzenia funkcji poznawczych zostały w pełni naprawione. Nawet u myszy leczonych w wieku pięciu tygodni zaobserwowano znaczną poprawę w postaci zmniejszenia aktywności epileptycznej i ochrony przed napadami wywołanymi termicznie.

W przypadku myszy z grupy kontrolnej, które otrzymały pustego wirusa, nie zaobserwowano poprawy i cierpiały one na objawy choroby, tak jak myszy nieleczone; około 50% z nich zmarło przedwcześnie w wyniku ciężkiej padaczki. Ponadto leczenie zastosowano u zdrowych myszy bez szkodliwych skutków, co świadczy o jego bezpieczeństwie.

Kiedy wirus zawierający normalny gen SCN1A został wstrzyknięty do mózgów myszy DS, leczenie okazało się skuteczne w wielu krytycznych aspektach, w tym w poprawie epilepsji, ochronie przed przedwczesną śmiercią i znacznej poprawie zdolności poznawczych. Co ważne, leczenie to było skuteczne po wystąpieniu ciężkiej padaczki z DS.

„Nasze leczenie dodało normalny gen do uszkodzonych neuronów w mózgu, co wystarczyło do przywrócenia im normalnego funkcjonowania. Powrót normalnego genu w całości jest szczególnie ważny w leczeniu DS, ponieważ u różnych dzieci mutacja występuje w różnych miejscach genu, a wstrzyknięcie kompletnego genu jest jednolitym leczeniem odpowiednim dla wszystkich pacjentów z DS” – powiedział zespół TAU. „Ponadto odkryliśmy, że wirus wybrany do celów badania infekuje wiele komórek nerwowych w mózgu i rozprzestrzenia się szeroko poza miejsce wstrzyknięcia, zwiększając jego skuteczność”.

„Mamy nadzieję, że technika, którą opracowaliśmy w laboratorium, w przyszłości trafi również do kliniki i pomoże dzieciom z tą poważną chorobą” – powiedział zespół. „Ponadto, ponieważ istnieje podobieństwo między Dravet a innymi rzadkimi padaczkami rozwojowymi pod względem objawów pacjenta i zmian w mózgu, mamy nadzieję, że to leczenie może pomóc również w innych typach padaczek genetycznych i uważamy, że narzędzia, które opracowaliśmy w tym badania utorują drogę do opracowania podobnych metod leczenia innych rzadkich chorób”.

Badanie zostało przeprowadzone pod kierownictwem Rubinsteina i doktorantki Saji Fadili, wraz z Anatem Mavashovem, Mariną Brusel i Karen Anderson, wszyscy z Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu w Tel Awiwie i Sagol School of Neuroscience na Uniwersytecie w Tel Awiwie oraz dr Eric Kremer , z Uniwersytetu w Montpellier we Francji. W badaniu uczestniczyli również Bertrand Beucher i Iria González-Dopeso Reyes z Montpellier oraz inni badacze z Francji, USA i Hiszpanii.

Naukowcy dodali, że „w dzisiejszych czasach często przeprowadza się analizę genetyczną dzieci cierpiących na złożone napady wywołane termicznie w wieku około sześciu miesięcy. Ale nawet jeśli test wykryje, że problem tkwi w genie SCN1A, ostateczna diagnoza jest często stawiana po pogorszeniu się padaczki, z pojawieniem się ciężkich samoistnych drgawek i opóźnień rozwojowych. Chociaż ważne jest, aby mieć wczesną diagnozę, często jest ona opóźniona, a większość dzieci jest diagnozowana dopiero w wieku jednego lub dwóch lat, a czasem nawet później”.

Rubinstein doszedł do wniosku, że „leczenie, które opracowaliśmy, jest pierwszym, które okazało się skuteczne w przypadku DS, gdy jest podawane po wystąpieniu spontanicznych drgawek, i pierwszym, które spowodowało poprawę funkcji poznawczych myszy z DS. Zgłosiliśmy patent i mamy nadzieję, że w przyszłości lek trafi do kliniki i pomoże cierpiącym na niego dzieciom. Obecnie badamy, czy może być również odpowiedni dla innych genetycznych chorób neurorozwojowych. Platforma, którą opracowaliśmy, jest platformą plug and play do terapii genetycznych i być może w przyszłości będziemy w stanie zapakować do wirusa nosiciela różne rodzaje normalnego materiału genetycznego w celu leczenia dodatkowych chorób”.