Naukowcy odkryli interakcję między dwoma białkami mózgowymi, MAP6 i Kv3.1, która wpływa na pamięć, ruch i lęk u myszy. Odkrycie to może prowadzić do opracowania nowych strategii leczenia schizofrenii. Kiedy białka te nie wchodzą w interakcję, pojawiają się negatywne objawy behawioralne, łączące je z określonymi obszarami mózgu odpowiedzialnymi za takie zachowania. Badanie sugeruje nowe kierunki leczenia schizofrenii poprzez ukierunkowanie na interakcje białek.

Badanie na myszach identyfikuje kluczowe czynniki wpływające na mobilność i pamięć.

Naukowcy odkryli fizyczną interakcję między dwoma białkami w komórkach mózgowych, którą można prześledzić u myszy w celu kontrolowania ruchu, lęku i pamięci. Zdaniem naukowców odkrycie może utorować drogę innowacyjnym metodom leczenia schizofrenii.

Grupa badawcza jako pierwsza ustaliła, że ​​oba białka, oba spośród kilkudziesięciu białek związanych z ryzykiem rozwoju schizofrenii, w normalnych warunkach wiążą się ze sobą w wielu obszarach mózgu, a ich połączenie stwierdzono u myszy być kluczem do utrzymania prawidłowego ruchu, funkcji pamięci i regulacji lęku.

Odkryli, że gdy to połączenie nie zachodzi tak, jak powinno, może to mieć negatywny wpływ na zachowanie – u myszy zakłócenie zdolności białek do interakcji, zwiększona nadpobudliwość, zmniejszone unikanie ryzyka i upośledzona pamięć. Chociaż urojenia i halucynacje są charakterystycznymi objawami schizofrenii, schorzenie to obejmuje również dodatkowe objawy, w tym problemy z poruszaniem się i pamięcią.

„Te dwa białka pozornie nie są ze sobą powiązane, a nasze badanie dostarczyło między nimi powiązania, które nie zostało wcześniej rozpoznane” – powiedział główny autor Chen Gu, profesor nadzwyczajny chemii biologicznej i farmakologii w Ohio State University College of Medicine.

„Istnieje ponad 100 genów, które zidentyfikowano jako geny ryzyka schizofrenii, ale nadal nie znamy prawdziwych mechanizmów stojących za tym ryzykiem” – powiedział Gu. „Mamy nadzieję, że lepsze zrozumienie tego mechanizmu może w dłuższej perspektywie pomóc w znalezieniu nowego leczenia, które mogłoby przynieść korzyści pacjentom chorym na schizofrenię”.

Badanie opublikowano niedawno w czasopiśmie Psychiatria molekularna.

Zagłębianie się w interakcje i funkcje białek

Poprzednie badania pośmiertne zidentyfikowały geny ryzyka schizofrenii na podstawie oznak dysfunkcji białek wykrytych w tkance mózgowej. Wśród nich znajdują się białka objęte tym badaniem: MAP6, które odgrywa rolę we wspieraniu cytoszkieletu neuronu, a dokładniej, mikrotubul, oraz Kv3.1, które pomaga kontrolować maksymalną częstotliwość sygnalizacji elektrycznej przez neurony.

Laboratorium Gu badało Kv3.1 przez wiele lat, często pracując z genetycznie zmienionymi myszami, którym brakowało tego genu. Gdy zespół zaczął badać powiązanie między Kv3.1 i MAP6, autor pierwszego badania Di Ma, absolwent laboratorium, odkrył, że myszy pozbawione genów obu białek doświadczyły podobnych zmian w zachowaniu.

„W ten sposób zaczęliśmy bardziej szczegółowo przyglądać się ich związkowi” – ​​powiedział Gu.

W tym badaniu Ma i jej koledzy z laboratorium przyjrzeli się bardziej szczegółowo, w jaki sposób połączenie białek wiąże się z zachowaniem, zakłócając ich zdolność do łączenia się w określonych obszarach mózgu myszy: hipokampie, który reguluje uczenie się i pamięć, oraz pobliskie ciało migdałowate, w którym przetwarzane są emocje.

Naukowcy odkryli, że zakłócenie połączeń białek w ciele migdałowatym doprowadziło do zmniejszenia unikania ryzyka, co u myszy objawiało się brakiem lęku wysokości. Zablokowanie przyłączania białek w hipokampie skutkowało nadpobudliwością i słabszym rozpoznawaniem znajomego obiektu. Chociaż niektóre zmiany zachowania zaobserwowane w tych eksperymentach różniły się od dłuższej listy zmian zaobserwowanych u myszy pozbawionych jednego lub obu genów, odkrycie dostarczyło ważnych informacji na temat tego, gdzie interakcje białek lub ich brak mają najsilniejszy wpływ na zachowanie.

„Różne funkcje fizjologiczne, w które jesteśmy zaangażowani na co dzień, są regulowane przez różne obszary mózgu” – powiedział Gu. „To postęp, jaki zapewnił nasze badanie – ponieważ wcześniej wiedzieliśmy, że zmiany w zachowaniu występują tylko u myszy z globalnym nokautem, nie wiedzieliśmy tak naprawdę, który obszar mózgu jest za nie odpowiedzialny”.

Dalsze badania i implikacje

Następnym krokiem w laboratorium Gu będzie zbadanie wszelkich powiązań między zachowaniami społecznymi myszy a funkcjami tych białek w korze przedczołowej – obszarze mózgu ważnym dla podejmowania decyzji i planowania.

W serii eksperymentów z zakresu biochemii i biologii komórki badacze ustalili także, w jaki sposób białka się wiążą i jak to połączenie wpływa na ich położenie w neuronach. Wyniki wykazały, że MAP6 stabilizuje kanał Kv3.1 w określonym typie interneuronów, gdzie pomaga tym komórkom utrzymać równowagę sygnałów mózgowych. Z drugiej strony spadek ekspresji MAP6 radykalnie obniżył poziom Kv3.1 w tych interneuronach.

Połączone odkrycia sugerują, że gdy białka nie wiążą się prawidłowo, nie ma wystarczającej ilości Kv3.1, aby utrzymać funkcję kontroli sygnału interneuronów, co prowadzi do braku równowagi pomiędzy hamowaniem i pobudzeniem neuronów w dotkniętych obszarach mózgu – i powiązanymi negatywnymi zachowaniami behawioralnymi. objawy. Ten typ interneuronów, zdolny do generowania impulsów nerwowych o wysokich częstotliwościach, stanowi kluczowy cel terapeutyczny schizofrenii.

„Nasze badanie dodatkowo dostarcza powiązania między dysfunkcją MAP6 a dysfunkcją sygnału interneuronów i teraz wiemy, że istnieją dwa białka, które oddziałują na siebie i że jedno może zmieniać drugie” – powiedział Gu. „To otwiera potencjalne nowe kierunki strategii leczenia”.

Odniesienie: „Interakcja cytoszkielet-błona zachowana w szybko rozwijających się neuronach kontroluje ruch, emocje i pamięć” autorstwa Di Ma, Chao Sun, Rahul Manne, Tianqi Guo, Christophe Bosc, Joshua Barry, Thomas Magliery, Annie Andrieux, Houzhi Li i Chen Gu, 13 października 2023 r., Psychiatria molekularna.
DOI: 10.1038/s41380-023-02286-7

Zadanie to zostało wsparte dotacjami ze środków m.in Narodowy Instytut Zdrowia.

Dodatkowi współautorzy to Chao Sun, Rahul Manne, Tianqi Guo, Joshua Barry, Thomas Magliery i Houzhi Li ze stanu Ohio oraz Christophe Bosc i Annie Andrieux z Grenoble Institut Neurosciences we Francji.