Korzystając z modelu zwierzęcego glisty, naukowcy zidentyfikowali kluczowy mechanizm łączenia sygnałów ze środowiska z genetyczną podatnością na wpływanie na rozwój choroby Parkinsona.

Mutacje w TNK2 Stwierdzono, że gen, który został zgłoszony u osób z rodzinną chorobą Parkinsona, prowadzi do neurodegeneracji poprzez zmianę sygnalizacji dopaminergicznej i epigenetycznej.

Dopamina jest przekaźnikiem chemicznym mózgu, stopniowo traconym w chorobie Parkinsona, podczas gdy epigenetyka odnosi się do chemicznych modyfikacji DNA, które mogą włączać lub wyłączać geny bez zmiany faktycznej sekwencji DNA. Procesy epigenetyczne można postrzegać jako mediator między genami a środowiskiem.

„To nie jest od razu magiczna kula, ale ta praca mówi nam wiele o nowych możliwościach terapii” – powiedział dr Guy Caldwell, starszy autor badania i profesor nauk biologicznych na University of Alabama w uniwersyteckim komunikacie prasowym .

„Wykazaliśmy solidne dowody na to, jak ten złożony mechanizm genetyczno-środowiskowy wpływa na neurodegenerację” – dodał Caldwell. „Jak to wykorzystać, to kolejny obszar do odkrycia”.

rekomendowane lektury

Warianty genetyczne, środowisko manifestują się jako zmiany w aktywności genów

Odkrycie było w badaniu „Zintegrowana regulacja dopaminergicznych i epigenetycznych efektorów neuroprotekcji w modelach choroby Parkinsona,” opublikowane w Obrady Narodowej Akademii Nauk.

Objawy choroby Parkinsona wynikają z postępującej utraty neuronów dopaminergicznych lub produkujących dopaminę. Wydaje się, że podatność na choroby wynika z predyspozycji genetycznych i czynników środowiskowych, „często objawiających się zmianami w genie [activity] które są koordynowane przez małe cząsteczki RNA” – napisali naukowcy.

Analiza genetyczna na dużą skalę znalazła warianty w TNK2 gen, który zapewnia instrukcje wytwarzania enzymu zwanego niereceptorową kinazą tyrozynową-2 (TNK2) u osób z rodzinną chorobą Parkinsona.

TNK2 (zwany także ACK1) jest wytwarzany na wysokim poziomie w synapsach, połączeniach między neuronami, w których uwalniane są przekaźniki chemiczne, takie jak dopamina, ułatwiające komunikację między komórkami.

Tutaj TNK2 specyficznie oddziałuje z transporterem dopaminy (DaT), białkiem, które pompuje dopaminę z synapsy z powrotem do komórki, tym samym bezpośrednio modulując wychwyt zwrotny dopaminy z synapsy.

Z kolei produkcja TNK2 jest regulowana przez NEDD4, enzym, który oznacza TNK2 do degradacji. Poprzednie badania wykazały, że NAB2, mała cząsteczka, która aktywuje NEDD4, silnie chroni przed neurodegeneracją w wielu modelach choroby Parkinsona, w tym w neuronach pochodzących od pacjentów.

Opierając się na tych odkryciach, Caldwell i współpracownicy postawili hipotezę, że jest to związane z chorobą Parkinsona TNK2 warianty zapobiegają degradacji enzymu TNK2 przez NEDD4. Może to skutkować nieprawidłową regulacją DaT i ostatecznie zwiększonym wychwytem zwrotnym dopaminy, co osłabia synaptyczną sygnalizację dopaminergiczną i może być toksyczne dla neuronów.

Aby to przetestować, naukowcy wykorzystali Caenorhabditis elegansLub C. elegancja, maleńkiego, przezroczystego robaka, który ma mniej więcej połowę wspólnych genów z ludźmi. Te robaki są sprawdzonym, tanim modelem używanym do szybkiego badania szeregu chorób neurologicznych.

W C. elegancja, odpowiednik TNK2 nosi nazwę SID-3. W przeciwieństwie do TNK2, SID-3 moduluje sygnalizację epigenetyczną, kontrolując wejście komórkowe małych cząsteczek RNA, takich jak mikroRNA, które ostatecznie wyciszają aktywność innych genów w odpowiedzi na zmiany środowiskowe.

„Postawiliśmy hipotezę, że TNK2/SID-3 reprezentuje węzeł zintegrowanej sygnalizacji dopaminergicznej i epigenetycznej, niezbędny do neuronalnej [healthy balance]”- napisał zespół.

Robaki pozbawione SID-3 wykazywały zmniejszony wychwyt neuronów dopaminergicznych 6-hydroksydopaminy (6-OHDA), substancji chemicznej selektywnie toksycznej dla neuronów dopaminergicznych, której wychwyt przez komórki również zależy od DaT.

Dostarczyło to dowodów na funkcjonalne podobieństwa między białkami człowieka i robaka w modulacji transportera dopaminy.

Podobnie, traktowanie normalnych robaków blokerem TNK2 lub aktywatorem NEDD4 NAB2 znacznie chroniło robaki przed neurotoksycznością i neurodegeneracją wywołaną przez 6-OHDA.

Odkrycia w robakach rozszerzyły się na neurony szczura hodowane w laboratorium

Aby pokazać, że wyniki te można rozszerzyć na ssaki, naukowcy potraktowali wyhodowane w laboratorium neurony szczura za pomocą NAB2, aby aktywować NEDD4. Jego zastosowanie doprowadziło do spadku poziomu TNK2 i osłabienia neurotoksyczności indukowanej przez 6-OHDA – poinformował zespół.

Ponadto robaki niosące SID-3 mutacje pasujące do TNK2 mutacje wykryte u pacjentów z chorobą Parkinsona były bardziej podatne na utratę neuronów dopaminergicznych. Wykazali również wyraźniejsze wyciszanie genów za pośrednictwem cząsteczek RNA w neuronach dopaminergicznych, co zwiększyło podatność na neurodegenerację.

„Dopamina jest ściśle regulowana w organizmie, a niewielka zmiana poziomu dopaminy może mieć ogromny wpływ” – powiedział Caldwell. „Konstruując robaki tak, aby naśladowały mutacje pacjentów, wyjaśniliśmy, że białko TNK2 pozostaje na [active] za długo.”

Ogólnie, TNK2 mutacje w chorobie Parkinsona mogą prowadzić do zmniejszenia dopaminy synaptycznej, jak również do tłumienia genów zaangażowanych w szlaki wymagane do utrzymania równowagi dopaminy za pośrednictwem cząsteczek RNA. To wspiera enzym TNK2 jako rodzaj „pokrętła”, zwiększającego lub zmniejszającego aktywność niektórych genów.

„Pokrętło” nie reaguje na obracanie [off] i nie zachowuje się tak, jak powinien, a brak równowagi prowadzi do neurodegeneracji” – dodał Caldwell.

„Badania te ujawniają funkcjonalną zbieżność białek, które modulują wychwyt zarówno dopaminy, jak i małych RNA, jako skrzyżowania regulacyjne dla zintegrowanej kontroli zdrowia neuronów dopaminergicznych” – napisali naukowcy.

To badanie przedkliniczne „pokazuje również, w jaki sposób możemy wykorzystać system taki jak robaki do rozszyfrowania znaczenia zmian genetycznych u ludzi” – powiedział Caldwell.

„Przy rosnącym przeciążeniu informacyjnym danych sekwencjonowania ludzkiego DNA, które istnieją, analizowanie„ muzyki w hałasie ”jest niezbędne do właściwej interpretacji wielu różnic między nami wszystkimi” – dodał.