Jednoliterowa różnica w naszym DNA określa, czy szczepionka BCG zapewnia dobrą ochronę przed gruźlicą, czy nie. Naukowcy z Radboudumc wyjaśnili, w jaki sposób ta jednoliterowa różnica wpływa na aktywację i dezaktywację układu odpornościowego. Odkrycie opublikowane w Genetyka naturynie tylko zapewnia lepszy wgląd w reakcje zapalne wywołane interleukinami, ale także otwiera nowe możliwości (ponownego) kierowania układem odpornościowym.

Ludzie mogą bardzo różnie reagować na ten sam patogen lub szczepionkę. Na przykład jedna osoba zachoruje z powodu atakującej bakterii, a inna nie. Niektóre szczepionki działają znacznie lepiej na niektóre osoby niż na inne. Główną przyczyną tych indywidualnych różnic jest nasz materiał genetyczny, nasz genom. Genom różni się w zależności od osoby. To właśnie ta różnorodność w dużej mierze determinuje to, jak reagujemy na patogeny i szczepienia.

Nasz kompletny genom składa się z ponad 3 miliardów cząsteczek DNA. W tych biologicznych literach DNA przechowywana jest nasza dziedziczność. Tylko niewielka część tych liter, około 2 procent, zawiera informacje o białkach pracujących w naszym organizmie. Białka te stanowią siłę roboczą w naszych komórkach; budują nas, naprawiają i utrzymują przy życiu. 2 procent genomu, które koduje białka, nazywa się egzomem. Długo sądzono, że pozostałe 98 procent naszego DNA jest w rzeczywistości zbędne. To były odpady genetyczne – „śmieciowe DNA” bez funkcji.

Szczepionka przeciwko gruźlicy

Wiemy teraz, że to śmieciowe DNA, zwane dalej genomem niekodującym, jest rzeczywiście bardzo ważne. Te 98 procent może nie wytwarzać białek, ale może pomóc w ich kształtowaniu, koordynowaniu ich produkcji i tak dalej. Genom robi to poprzez tworzenie fragmentów RNA. Taki fragment niekodującego RNA zakłóca wszelkiego rodzaju procesy zachodzące w organizmie. Łącznie z szansą, że (nie) zachorujesz na patogen. Albo czy szczepionka zapewni odpowiednią ochronę.

Weźmy jako przykład szczepionkę BCG, która chroni przed gruźlicą (TB). Wydaje się, że szczepionka ta chroni nie tylko przed gruźlicą, ale także przed większą liczbą infekcji na skutek zmian (epigenetycznych), które szczepionka wywołuje w krwiotwórczych komórkach macierzystych w szpiku kostnym.

Różne litery DNA, różne reakcje immunologiczne

Te komórki macierzyste produkują między innymi białe krwinki, które są ważne w układzie odpornościowym. Jednak szczepionka BCG nie działa równie dobrze u każdego. Okazuje się, że tylko jedna litera różnicy w materiale dziedzicznym wpływa na to rozróżnienie. Taka „jednoliterowa różnica” nazywana jest polimorfizmem pojedynczego nukleotydu, w skrócie SNP, i wymawiana jako „snip”.

U osób z literą G (od guaniny) w tym miejscu genomu szczepienie działa bardzo dobrze. W przypadku osób z literą A (dla adeniny) szczepionka działa jedynie umiarkowanie. Powstaje zatem pytanie: w jaki sposób różnica jednej litery może mieć taki wpływ na funkcjonowanie układu odpornościowego człowieka?

Musa Mhlanga i Ezio Fok z Radboudumc oraz ich współpracownicy próbowali odpowiedzieć na to pytanie. Fok mówi: „Wiemy, że szczepionka BCG aktywuje interleukinę-1β. Wywołuje to proces zapalny, dzięki któremu układ odpornościowy buduje ochronę przed gruźlicą i innymi patogenami. Ale dlaczego działa naprawdę dobrze u osób z G-SNP i czy jest mniej skuteczny u osób z A-SNP? Co dokładnie dzieje się w tym inkubatorze molekularnym? Dlaczego te G i A powodują tak dużą różnicę w funkcjonowaniu naszego układu odpornościowego?

Dyrektor procesu zapalnego

Naukowcy odkryli, że SNP jest częścią długiego odcinka niekodującego RNA (lncRNA), który nazwali AMANZI. Wydaje się, że AMANZI jest dyrektorem interleukiny-1β (IL-1β), która leży w rdzeniu procesu zapalnego. Po podaniu szczepionki BCG preparat AMANZI aktywuje IL-37 i wywołuje odpowiedź przeciwzapalną regulującą aktywność IL-1β.

Ten proces regulacji IL-1β jest ważny dla uzyskania długotrwałej pamięci o szczepieniu w procesie zwanym odpornością wytrenowaną. Profesor Mihai Netea z RUMC po raz pierwszy zaobserwował w 2013 r., że wytrenowana odporność odgrywa ważną rolę w działaniu ochronnym szczepionek takich jak BCG.

„Proces ten zachodzi u osób z G-SNP” – mówi Mhlanga – „ale jest mniej skuteczny u osób z A-SNP. [A-SNP], AMANZI stabilnie utrzymuje „hamulec Ił-37”. W rezultacie ani odpowiedź immunologiczna na szczepionkę, ani na patogen nie przebiega prawidłowo, ponieważ IL-1β jest osłabiona”.

„Tak więc osoby z G-SNP budują funkcjonalną obronę, podczas gdy u osób z A-SNP tak nie jest. Aby to sprawdzić, usunęliśmy wariant A-SNP AMANZI z białych krwinek. W rezultacie otrzymaliśmy zaobserwowałem ponowne narastanie ochrony prozapalnej, co po raz kolejny pokazało wpływ jednoliterowej różnicy w AMANZI.”

Epigenetyka

AMANZI wywiera wpływ poprzez włączanie i wyłączanie genów w dziedzinie badań epigenetycznych. W dzienniku Genetyka naturybadacze szczegółowo pokazują, jak długie odcinki niekodującego RNA (lncRNA) wykonują tę czynność i jak małe zmiany tylko jednej litery wpływają na taki proces epigenetyczny, co ma poważne konsekwencje.

Twierdzą, że dotyczy to nie tylko AMANZI, ale niewątpliwie wielu innych lncRNA. Różnice te mogą być neutralne, ale mogą również wpływać negatywnie lub pozytywnie na procesy w układzie odpornościowym.

W tym konkretnym przypadku chodzi o proces zapalny wywołany interleukinami. Mhlanga mówi: „Kilka lncRNA odgrywa rolę w tym procesie, a różnice w pojedynczych literach – innymi słowy SNP – mogą również wzmacniać lub osłabiać skutki tego procesu zapalnego. Konieczne są dalsze badania, aby zrozumieć łączny wpływ wielu polimorfizmów na te odpowiedzi immunologiczne kierowane przez IL-1β.

„Docelowo chcemy zmapować wszystkie elementy sygnalizacji IL-1β i wytrenowanej odporności, aby sprawdzić ich użyteczność kliniczną. Co ważne, dziewięć na dziesięć SNP znajduje się w niekodujących regionach genomu”.