Międzynarodowy zespół naukowców z Uniwersytetu w Birmingham, Uniwersytetu w Newcastle, Uniwersytetu Wirginii i Centrum Onkologii Dziecięcej Princess Maxima w Utrechcie wykorzystał zaawansowane narzędzia przesiewowe, aby określić, w jaki sposób sieci regulacji genów (GRN) utrzymują podtyp raka krwi zwany zmutowaną AML FLT3-ITD.

Ostra białaczka szpikowa, bardzo agresywna, powszechna postać białaczki, która jest aktywowana przez mutacje w cząsteczkach sygnalizacyjnych, jest utrzymywana przez sieć białek regulatorowych znajdujących się poniżej tych sygnałów. Nowe badania pokazują, że tą siecią można manipulować w celu zabicia komórek AML.

Korzystając z modelu AML, naukowcy zidentyfikowali powiązania między czynnikami transkrypcyjnymi (TF) i genami, z którymi się wiążą, tworząc razem złożoną sieć (GRN), która jest wysoce specyficzna dla komórek FLT3-ITD AML w porównaniu z komórkami zdrowymi.

Korzystając z metody przesiewowej opracowanej w Newcastle, zespół odkrył 100 genów w obrębie GRN, które są istotne dla wzrostu i przeżycia AML. Bardziej szczegółowo zbadali kilka z tych genów, aby zaobserwować efekt ich ukierunkowania. Analiza TF RUNX1 wykazała, że ​​RUNX1 jest kluczowym czynnikiem w utrzymaniu stabilności GRN.

Warto zauważyć, że białko RUNX1 można zablokować za pomocą drobnocząsteczkowego inhibitora opracowanego przez dr Johna Bushwellera z Uniwersytetu Wirginii. Cząsteczka ta prowadzi do załamania się sieci utrzymującej AML FLT3-ITD.

Starsi autorzy artykułu, dr Constanze Bonifer i dr Peter Cockerill z Instytutu Raka i Nauk Genomicznych na Uniwersytecie w Birmingham, stwierdzili: „Badany przez nas podtyp ostrej białaczki szpikowej FLT3-ITD ma bardzo słabe wyniki w leczeniu wysoki wskaźnik nawrotów wśród osób, które przechodzą w remisję. Postanowiliśmy zidentyfikować bardzo konkretne cele, które są wymagane, aby komórki nowotworowe AML mogły się regulować, co mogłoby potencjalnie prowadzić do nowych metod leczenia”.

Kontynuowali: „Takie sieci działają trochę jak program komputerowy, który uruchamia procesy mające na celu utrzymanie AML i które różnią się od sieci występujących w normalnych komórkach. Nasze badania wykazały, że wyeliminowanie takich czynników spowodowało wyłączenie sieci, co może prowadzić do wymierania komórek nowotworowych, ponieważ nie są one w stanie się replikować”.

Ekranizacja

Naukowcy zmapowali miejsca wiązania czynników transkrypcyjnych w genach wykazujących ekspresję specyficzną dla AML, aby zidentyfikować potencjalne cele białkowe regulujące komórki nowotworowe AML. Następnie porównali komórki normalne z komórkami złośliwymi, aby odkryć, które geny sprzyjają przetrwaniu AML i skierowali je konkretnie na cel.

Rodzaj techniki przesiewowej zwany shRNA umożliwił zespołowi zbadanie roli poszczególnych konkretnych czynników w utrzymaniu sieci występującej w AML. Ponieważ grupy operacyjne działają w sieci interaktywnej, zespół zaobserwował następnie wpływ ukierunkowania na poszczególne czynniki na resztę sieci. Odkryli, że określone białka, w tym RUNX1, są kluczowe dla utrzymania całego GRN.

Doktor Olaf Heidenreich, obecnie pracujący w Centrum Onkologii Dziecięcej Princess Maxima w Utrechcie, skomentował: „Wielu badaczy na świecie stosuje techniki zwane „szerokim badaniem przesiewowym genomu”, podczas których eliminują każdy gen w komórkach nowotworowych w celu zidentyfikowania genów niezbędnych do wzrostu tych komórek. Jednak ta metoda identyfikuje wiele genów, które są również wymagane dla zdrowych komórek. Dlatego znalezienie genów ważnych tylko dla komórek nowotworowych jest trochę jak znalezienie igły w stogu siana”.

Podsumował: „Oprócz testowania wpływu wybranych celów na rozwój AML, nasza praca zapewni społeczności naukowej ważne źródło informacji o naprawdę ważnych celach”.

Badanie to zostało opublikowane w Raporty komórkowe.