W niedawnym badaniu opublikowanym w serwisie medRxiv* serwer preprint, naukowcy opisali drugą aktualizację dotyczącą badania architektury genetycznej człowieka dotyczącego wpływu choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19).

Na całym świecie zgłoszono łącznie 651,9 mln potwierdzonych przypadków COVID-19, w tym 6,6 mln zgonów. W badaniach zbadano różne aspekty zakażenia koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) i jego wpływu na organizm ludzki w celu zwalczania zachorowalności spowodowanej przez COVID-19. Zrozumienie funkcji czynników genetycznych gospodarza związanych z podatnością i ciężkością COVID-19 jest niezbędne do ujawnienia podstawowych mechanizmów, które mogą wpływać na niekorzystne wyniki choroby i ułatwić opracowywanie nowych leków.

O badaniu

W niniejszym badaniu naukowcy przedstawili drugą aktualizację badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) związanego z podatnością i ciężkością zakażenia SARS-CoV-2, pochodzącego z COVID-19 Host Genetic Initiative (HGI).

Zespół przeprowadził metaanalizę trzech fenotypów odnotowanych w ponad 82 badaniach uzyskanych z 35 krajów, w tym 36 badań o pochodzeniu pozaeuropejskim. Trzy fenotypy obejmowały stan krytyczny, hospitalizację i zakażenie SARS-CoV-2. Większość z tych badań uzyskano przed powszechną dostępnością szczepionek SARS-CoV-2. Zespół porównał wielkość efektu i istotność statystyczną wcześniejszych i bieżących analiz.

Zastosowano dwuklasowe modele bayesowskie do kategoryzowania loci jako mających większe prawdopodobieństwo udziału w ciężkości infekcji lub podatności. Ponadto zespół zmapował kandydujące geny przyczynowe na szlakach biologicznych i przeprowadził ocenę asocjacji całego fenomu.

Wyniki

Wyniki badania wykazały odpowiednio 21, 40 i 30 loci odpowiadających zakażeniu SARS-CoV-2, hospitalizacji i krytycznej chorobie. Dla trzech fenotypów odnotowano prawie 51 znaczących loci w całym genomie, dodając 28 godnych uwagi loci do wcześniej zidentyfikowanych 23 loci z COVID-19 HGI. Po skorygowaniu liczby ocenianych fenotypów, 46 loci pozostało znaczących.

Model bayesowski wykazał, że 366 loci miało znacznie większy wpływ na ciężkość choroby i hospitalizację; dziewięć loci mogło wpływać na podatność na COVID-19, podczas gdy sześciu loci nie można było sklasyfikować. Zespół zauważył, że locus 1q22 miał niezwykłą heterogeniczność wielkości efektu w różnych przodkach, podczas gdy wcześniej odnotowany heterogeniczny locus FOXP4 wykazywał podobny poziom istotności do wykrytego wcześniej.

Analiza asocjacji obejmująca cały fenomen wykazała, że ​​15 z 51 zidentyfikowanych loci może być powiązanych z trzema ważnymi szlakami zaangażowanymi w ciężkość i podatność na COVID-19, a mianowicie (1) wnikanie wirusa, (2) obrona przed wnikaniem wirusa w śluzie dróg oddechowych, oraz (3) odpowiedź interferonu typu 1 (IFN). Dodatkowo analiza wykryła dziewięć loci związanych z utrzymaniem zdrowej tkanki płucnej. Spośród nich pięć loci obejmowało kandydujące geny przyczynowe związane ze szlakiem wejścia wirusa, w tym enzym konwertujący angiotensynę-2 (ACE-2), ABO i transbłonową proteinazę serynową 2 (TMPRSS2). Potwierdziło to związek między podatnością na COVID-19 a grupami krwi ABO ze względu na interakcję przeciwciał anty-B i anty-A z białkiem wypustki SARS-CoV-2, które zakłóca wejście wirusa. Cztery z dziewięciu wykrytych loci obejmowały kandydujące geny przyczynowe związane z obroną wirusowego wejścia do śluzu dróg oddechowych.

Zespół odkrył również, że locus 1q22 zawiera międzygenowy wariant ołowiu, który zmniejsza ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 i zwiększa ekspresję MUC1 w błonie śluzowej przełyku. Co więcej, locus 1q22 zawierał niezależny wariant wiodący, który zmniejszał ryzyko hospitalizacji związanej z COVID-19, ale nie zakażenia SARS-CoV-2, co sugeruje różne potencjalne mechanizmy w obrębie locus. Ponadto sześć loci obejmowało kandydujące geny przyczynowe związane ze szlakiem interferonu typu 1. Wiodący wariant IFN-α-10 (IFNA10) w klastrze genów IFN-α zwiększał ryzyko krytycznej choroby związanej z SARS-CoV-2. Ponadto w przypadku genów, które ułatwiały przekazywanie sygnału w dół od receptora IFN-α (IFNAR), zespół zidentyfikował wariant wiodący, który chronił przed hospitalizacją i poważnymi chorobami.

Wniosek

Wyniki badania wykazały, że druga aktualizacja GWAS poprawiła obecną wiedzę na temat genetyki gospodarza związanej z ciężkością i podatnością na COVID-19 poprzez wykrycie dodatkowych 28 loci. Ta zwiększona liczba loci ułatwia mapowanie genów do odpowiednich szlaków zaangażowanych w wejście SARS-CoV-2, obronę w śluzie dróg oddechowych i odpowiedź układu odpornościowego. Naukowcy uważają, że potrzebne są dalsze badania, aby ocenić, w jaki sposób loci nasilenia i podatności na COVID-19 zmapowane na różne szlaki dostarczają informacji związanych z wpływem COVID-19 na architekturę genetyczną człowieka.

*Ważna uwaga

medRxiv publikuje wstępne raporty naukowe, które nie są recenzowane i dlatego nie powinny być traktowane jako rozstrzygające, wytyczne dotyczące praktyki klinicznej/zachowań zdrowotnych ani traktowane jako ustalone informacje.