Osoby z zespołem Downa lub trisomią 21, chorobą genetyczną spowodowaną dodatkową kopią ludzkiego chromosomu 21, doświadczyły znacznego wydłużenia średniej długości życia w XX wieku. Na początku XX wieku mniej niż 20% noworodków z zespołem Downa przeżyło powyżej 5 roku życia. Obecnie w Stanach Zjednoczonych ponad 90% dzieci z tą chorobą żyje powyżej 10 roku życia i ma prawie 60 lat. Wzrosty te były prawdopodobnie napędzane przez większą integrację społeczną, zaprzestanie instytucjonalizacji w placówkach psychiatrycznych i lepszą opiekę medyczną.

Pomimo tych postępów osoby z trisomią 21 doświadczają zwiększonego ryzyka wielu współwystępujących schorzeń, takich jak wrodzone wady serca, choroby autoimmunologiczne, zaburzenia ze spektrum autyzmu i choroba Alzheimera. Z drugiej strony osoby z zespołem Downa mają zwykle niższy poziom nadciśnienia i niektórych rodzajów nowotworów.

Zrozumienie, w jaki sposób dodatkowy chromosom 21 powoduje te zagrożenia i odporność, może przyspieszyć zbiorowe zrozumienie głównych schorzeń, które mają również wpływ na populację ogólną. Na przykład zwiększone ryzyko choroby Alzheimera wśród osób dorosłych z zespołem Downa można częściowo wytłumaczyć obecnością genu na chromosomie 21, który prowadzi do nadmiernej produkcji białek beta-amyloidu i płytek charakterystycznych dla choroby Alzheimera.

W naszych nowo opublikowanych badaniach, mój zespół badawczy i ja odkryliśmy, że geny zaangażowane w kontrolowanie układu odpornościowego mają kluczowe znaczenie dla rozwoju wielu cech charakterystycznych zespołu Downa. Nasze odkrycia przyczyniają się do rosnącej liczby badań nad ważną rolą układu odpornościowego w pojawianiu się i nasileniu niektórych negatywnych skutków zdrowotnych trisomii 21, wspierając pogląd, że przywrócenie równowagi immunologicznej może pomóc poprawić jakość życia osób z tą chorobą .

Kiedy za dużo dobrego jest złe

Zidentyfikowane przez nas geny, które kodują tak zwane receptory interferonu, są ważną częścią obrony przeciwwirusowej układu odpornościowego. Te geny umożliwiają naszym komórkom rozpoznawanie zestawu białek zwanych interferonami, które komórki zakażone wirusem wytwarzają, aby ostrzec otaczające je jeszcze niezainfekowane komórki o obecności wirusa podczas infekcji.

Podczas gdy interferony wyzwalają korzystną odpowiedź immunologiczną przeciwko infekcjom wirusowym, przewlekła nadaktywność interferonu może mieć szkodliwe skutki. Wiadomo, że zbyt duża sygnalizacja interferonem jest szkodliwa w stanach medycznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, grupa zaburzeń genetycznych znanych jako interferonopatie i ciężki COVID-19.

Warto zauważyć, że cztery z sześciu ludzkich genów receptora interferonu znajdują się na chromosomie 21. Większość ludzi ma tylko dwie kopie każdego chromosomu, więc miałaby tylko dwie kopie tych genów. Ponieważ ludzie z zespołem Downa mają trzy kopie chromosomu 21, mają również trzy kopie genów receptora interferonu. Przyczynia się to do nadprodukcji receptorów interferonu obserwowanej u osób z zespołem Downa.

Nasz zespół chciał wiedzieć, czy ta dodatkowa kopia genów receptora interferonu, w porównaniu z około 200 innymi genami zlokalizowanymi na chromosomie 21, przyczynia się do cech zespołu Downa. W tym celu wykorzystaliśmy mysi model zespołu Downa. W tym mysim modelu duży region jego genomu, który odpowiada dużej części ludzkiego chromosomu 21, jest trzykrotnie powtarzany w celu odtworzenia wielu cech zespołu Downa.

Korzystając z technologii edycji genów CRISPR, zmniejszyliśmy liczbę genów receptora interferonu z trzech do typowych dwóch, pozostawiając wszystkie inne potrojone geny nienaruszone. Odkryliśmy, że skorygowanie liczby genów receptora interferonu znacznie zmniejszyło nieprawidłowe wzorce ekspresji genów w wielu typach tkanek, zarówno podczas rozwoju embrionalnego, jak i u dorosłych myszy. Myszy te miały również bardziej uregulowane odpowiedzi immunologiczne, prawidłowy rozwój serca, mniejsze opóźnienia rozwojowe, lepszą wydajność pamięci i zadań związanych z uczeniem się, a nawet bardziej typową morfologię czaszki i twarzy.

Ogólnie rzecz biorąc, nasze odkrycia sugerują, że potrojenie genów receptora interferonu może powodować szereg kluczowych cech zespołu Downa.

Implikacje terapeutyczne i przyszłe kierunki

Nasze badania wskazują, że wiele, choć nie wszystkie, aspektów zespołu Downa może być związanych z nadpobudliwością odpowiedzi interferonowej układu odpornościowego. Potwierdza również możliwość stosowania leków osłabiających tę odpowiedź w leczeniu niektórych negatywnych skutków zdrowotnych trisomii 21.

Nasz zespół prowadzi obecnie dwa badania kliniczne mające na celu przetestowanie bezpieczeństwa i skuteczności jednego z takich leków, tofacitinibu (Xeljanz). Lek ten należy do klasy leków zwanych inhibitorami JAK, stosowanych w leczeniu stanów autozapalnych. Jedno badanie koncentruje się na autoimmunologicznych chorobach skóry częściej występujących w zespole Downa. Drugie badanie koncentruje się na zespole regresji zespołu Downa lub DSRD, rzadkim, ale wyniszczającym stanie neurologicznym, który może powodować utratę mowy, zaburzenia snu, trudności w poruszaniu się i halucynacje. Istnieją dowody sugerujące, że część przypadków DSRD może być spowodowana dysregulacją immunologiczną wpływającą na mózg.

Wyniki naszych badań wspierają również dalsze badania nad wpływem nadaktywności interferonu na rozwój płodu bardziej ogólnie. Dwie z kluczowych cech zespołu Downa, które odkryliśmy, były dotknięte potrojeniem receptorów interferonu – wrodzona choroba serca oraz kształt czaszki i twarzy – rozwijają się w macicy.

Chociaż nasze badania wykazują obiecujący potencjał inhibitorów JAK i innych leków modulujących układ odpornościowy w celu poprawy wyników zdrowotnych w zespole Downa, potrzebne są dalsze badania na ludziach, aby określić ich bezpieczeństwo i skuteczność.