Ilustracje MQ/AdobeStock

WINIETA NA ETUI

„Pani Hat” to 48-letnia biała kobieta z historią przewlekłego zaburzenia schizoafektywnego. Jest leczona klozapiną w dawce 500 mg/dobę od 2016 r., co doprowadziło do remisji pozytywnych objawów psychopatologicznych i zaprzestania używania nielegalnych substancji (metamfetaminy). Przez pierwsze 5 lat przyjmowania klozapiny wszystkie jej bezwzględne liczby neutrofili (ANC) były prawidłowe. Od 2021 do 2023 r. miała wiele epizodów łagodnej neutropenii, ale także wiele prawidłowych wartości. W tym okresie skierowano ją dwa razy na hematologa, ale niestety nie pojawiła się na obu wizytach. W kwietniu 2024 r. u pani Hat wystąpiło wiele przypadków umiarkowanej neutropenii i klozapina została odstawiona. Jednak jej ANC pozostały niskie. W czerwcu 2024 r. została zbadana przez hematologa, a klozapina została uznana za czynnik sprawczy. Następnie jej ANC spadło dalej do 100-500 komórek/mm3 na okres około 10 dni, chociaż nie miała żadnych oznak ani objawów infekcji. Po 2 miesiącach odstawienia klozapiny jej ANC powróciło do normy na poziomie 2200 komórek/mm3.

Chociaż nie wymagała hospitalizacji psychiatrycznej, jej objawy pozytywne powróciły. Wyraża zainteresowanie ponownym badaniem klozapiny w przyszłości, biorąc pod uwagę liczne nieudane próby z innymi lekami przeciwpsychotycznymi i jej reakcję na klozapinę. Jako jej psychiatra, jak byś postąpił?

U około 1 na 3 pacjentów nie obserwuje się odpowiedniej odpowiedzi na leki przeciwpsychotyczne pierwszego rzutu i występuje schizofrenia oporna na leczenie (TRS).^1,2 Klozapina jest najskuteczniejszym lekiem przeciwpsychotycznym w przypadku pacjentów z TRS.³ Jednak klozapina wiąże się również ze znacznym obciążeniem poważnymi działaniami niepożądanymi leku (ADR), w tym neutropenią, zapaleniem mięśnia sercowego i hipomotoryką przewodu pokarmowego.^4-6 Do innych częstych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem klozapiny należą: sedacja, zespół metaboliczny, niedociśnienie ortostatyczne, tachykardia, ślinotok i moczenie nocne.^7-9 Niewiele badań zbadało częstość występowania działań niepożądanych związanych z klozapiną poza badaniami klinicznymi i warunkami szpitalnymi. Podobnie niewiele badań zbadało subiektywne samooceny dotyczące leczenia klozapiną. Dlatego badania pacjentów ambulatoryjnych z wykorzystaniem miar samooceny i badanie powiązań z danymi demograficznymi odzwierciedlałyby większość pacjentów leczonych klozapiną. Badania genetyczne również nie zidentyfikowały solidnych predyktorów działań niepożądanych związanych z klozapiną i odpowiedzi na klozapinę.

Aktualne badanie

W badaniu ClozaGene Lind i in. przeprowadzili rekrutację ponad 1000 Australijczyków, którym przepisano klozapinę.¹⁰ Uczestnicy wypełnili kwestionariusz samooceny skupiający się na danych demograficznych, doświadczeniu z klozapiną i zdrowiu psychicznym. Uczestnicy zostali zrekrutowani za pomocą usługi pocztowej Services Australia. Osoby miały od 18 do 65 lat, mieszkały w Australii i miały 1 lub więcej wystawionych recept na klozapinę w ciągu ostatnich 4,5 roku. Kryteriami wykluczenia były adresy odpowiadające placówkom opieki zdrowotnej, więziennym lub opieki nad osobami starszymi. Listy zostały wysłane do 17 731 osób. Uczestnicy mogli wypełniać oceny badania za pomocą formularzy ołówkowych (n=900) lub online (n=121). Formularze zbierały dane samooceny dotyczące danych demograficznych, a także stosowania klozapiny, skuteczności i działań niepożądanych. Uczestnicy wypełnili również Kwestionariusz przesiewowy doświadczeń psychotycznych. Uczestnicy zostali poproszeni o wyrażenie zgody na przegląd wyników patologii krwi przez zespół badawczy, co zostało dostarczone przez 77% (n=781) próby badawczej. Próbki śliny do genotypowania dostarczyło dotychczas 771 uczestników.

Regresja logistyczna została użyta do porównania częstości występowania zmiennych binarnych demograficznych i samoopisowych między mężczyznami i kobietami. Jednokierunkowe testy ANOVA zostały użyte do porównania samoopisanych poziomów dawkowania klozapiny i działań niepożądanych związanych z klozapiną między mężczyznami i kobietami.

Średni wiek badanych wynosił 46 lat, a 58% stanowili mężczyźni. Około 70% uczestników mieszkało na obszarach metropolitalnych, 90% uczestników zgłosiło, że zdiagnozowano u nich schizofrenię, 45% uczestników zgłosiło 2 lub więcej diagnoz, a 66% uczestników wypełniło ankietę samodzielnie, podczas gdy 17% i 10% otrzymywało pomoc od członka rodziny lub pracownika wsparcia.

Około 93% uczestników zgłosiło, że obecnie przyjmuje klozapinę, z czego 96% od ponad roku. Mężczyźni zgłosili znacznie wyższe średnie dawki dzienne klozapiny niż kobiety (345 vs. 312 mg/dzień), a 38% uczestników zgłosiło przyjmowanie 1 lub więcej leków przeciwpsychotycznych oprócz klozapiny.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z klozapiną były ślinotok (80%), przyrost masy ciała (71%), zaparcia (57%) i sen dłuższy niż 10 godzin na dobę (53%). Około 24% zgłosiło „problemy z sercem”, 20% cukrzycę typu 2, 8% „zmniejszenie liczby białych krwinek (neutropenia)”, a 7% drgawki. Kobiety częściej zgłaszały przyrost masy ciała i zaparcia, a mężczyźni częściej zgłaszali dysfunkcję seksualną. Mężczyźni zgłaszali mniej ogólnych działań niepożądanych związanych z klozapiną niż kobiety (5,1 w porównaniu do 5,8). Wśród uczestników z wcześniejszym, ale nie obecnym stosowaniem (n=69), szacowana częstość zaprzestania stosowania klozapiny z powodu zapalenia mięśnia sercowego i neutropenii wynosiła odpowiednio 1% i 0,4%.

Jeśli chodzi o korzyści klozapiny, uczestnicy najczęściej potwierdzali redukcję urojeń/paranoi (66%), halucynacji (56%) i przywróconą kontrolę nad zachowaniem (47%). Około 88% uczestników uznało, że klozapina działała umiarkowanie lub bardzo dobrze. Około połowa uczestników zgłosiła, że ​​nie miała halucynacji (51%) lub urojeń (42%) w ciągu poprzednich 2 tygodni, podczas gdy jedna trzecia zgłosiła brak objawów psychotycznych.

Wnioski z badania

Autorzy doszli do wniosku, że prawie 97% uczestników zgłosiło wystąpienie 1 lub więcej działań niepożądanych związanych z klozapiną, ze średnią liczbą ponad 5 działań niepożądanych, najczęściej ślinotok, przyrost masy ciała, zaparcia i nadmierna senność. Szacowana częstość występowania zaprzestania przyjmowania klozapiny z powodu zapalenia mięśnia sercowego i neutropenii wynosiła odpowiednio 1% i 0,4%. Mocne strony badania obejmowały dużą liczebność próby. Potencjalne ograniczenia obejmowały błąd uczestnictwa z powodu niskiego wskaźnika uczestnictwa (6%). Wyniki mogły być również dotknięte błędem przypominania i mogą nie być uogólnialne na użytkowników klozapiny spoza Australii.

Podsumowanie

Niniejsze badanie podkreśla wysoki wskaźnik ADR wśród dorosłych, którym przepisano klozapinę w ogólnej populacji australijskiej. Przyszłe analizy genomiczne będą koncentrować się na identyfikacji wariantów genetycznych wpływających na odpowiedź na leczenie klozapiną i działania niepożądane. Przyszłe analizy danych patologicznych wyjaśnią związki między przestrzeganiem klozapiny, poziomami we krwi i ADR.

Doktor Miller jest profesorem w Katedrze Psychiatrii i Zachowań Zdrowotnych, Augusta University, Augusta, Georgia. Jest członkiem rady redakcyjnej i pełni funkcję szefa sekcji schizofrenii Czasy Psychiatryczne. Autor informuje, że otrzymuje wsparcie na badania od Uniwersytetu Augusta, Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego i Instytutu Badań Medycznych Stanleya.

Odniesienia

1. Siskind D, Orr S, Sinha S i in. Wskaźniki schizofrenii opornej na leczenie w kohortach pierwszego epizodu: przegląd systematyczny i metaanaliza. Br J Psychiatria. 2022;220(3):115-120.

2. Howes OD, McCutcheon R, Agid O i in. Wytyczne konsensusu grupy roboczej TRRIP dotyczące diagnozy i terminologii, dotyczące schizofrenii opornej na leczenie: odpowiedź na leczenie i oporność w psychozie. Jestem J Psychiatria. 2017;174(3):216-229.

3. Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, Kisely S. Klozapina kontra leki przeciwpsychotyczne pierwszej i drugiej generacji w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie: przegląd systematyczny i metaanaliza. Br J Psychiatria. 2016;209(5):385-392.

4. Northwood K, Myles N, Clark SR i in. Ocena epidemiologii neutropenii związanej z klozapiną wśród osób przyjmujących klozapinę w Australii i Nowej Zelandii: retrospektywne badanie kohortowe. Lancet Psychiatry. 2024;11(1):27-35.

5. Siskind D, Sidhu A, Cross J i in. Przegląd systematyczny i metaanaliza częstości występowania zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii związanej ze stosowaniem klozapiny. Australijska NZJ Psychiatryczna. 2020;54(5):467-481.

6. Every-Palmer S, Nowitz M, Stanley J i in. U pacjentów leczonych klozapiną stwierdzono wyraźną hipomotorykę przewodu pokarmowego, co jest prawdopodobną przyczyną zagrażających życiu powikłań żołądkowo-jelitowych: badanie przekrojowe. EBioMedycyna. 2016;5:125-134.

7. Fernandez-Egea E, Chen S, Jenkins C i in. Wpływ klozapiny na samoocenioną długość snu i jej interakcja z 23 innymi lekami: 5-letnie badanie naturalne. J Clin Psychopharmacol. 2021;41(5):534-539.

8. Henderson DC, Nguyen DD, Copeland PM i in. Klozapina, cukrzyca, hiperlipidemia oraz ryzyko sercowo-naczyniowe i śmiertelność: wyniki 10-letniego badania naturalnego. J Clin Psychiatry. 2005;66(9):1116-1121.

9. Chen SY, Ravindran G, Zhang Q, Kisely S, Siskind D. Strategie leczenia ślinotoku wywołanego klozapiną: przegląd systematyczny i metaanaliza. Leki na ośrodkowy układ nerwowy. 2019;33(3):225-238.

10. Lind PA, Parker RK, Northwood K i in. Skuteczność klozapiny i niepożądane reakcje na lek w ogólnokrajowym badaniu 1021 Australijczyków, którym przepisano klozapinę: badanie ClozaGene. Byk Schizofrenika. 2024:sbae065.