A zespół kierowany przez naukowców z Perlmutter Cancer Center NYU Langone Health zidentyfikował gen, który napędza rozwój drugiego najpowszechniejszego typu raka płuc, oferując lepszy wgląd w to, jak choroba może być kiedyś leczona.

Obecnie nie ma zatwierdzonej, ukierunkowanej terapii pierwszego rzutu raka płaskonabłonkowego płuc (LUSC), typu raka, który tworzy się w warstwach komórek wyściełających narząd i jest odpowiedzialny za 20 do 30 procent zgonów z powodu raka płuc. Ale nowe badanie, opublikowane w wydaniu z 9 stycznia Komórka Rakowaodkryli, że usunięcie genu tzw KMT2D spowodowało, że normalne (podstawne) komórki płuc hodowane w złożonych hodowlach zwanych organoidami przekształciły się w komórki LUSC.

Zdaniem autorów badania, KMT2D reguluje aktywność genów, które umożliwiają budowanie białkowych fosfataz tyrozynowych, enzymów hamujących sygnały pobudzające wzrost komórek wysyłane przez inny zestaw enzymów, zwany receptorowymi kinazami tyrozynowymi (RTK). Wiadomo, że dwa RTK, zwane EGFR i ERBB2, biorą udział w nieprawidłowej aktywacji szlaku sygnałowego RTK-RAS, w którym przełącznik molekularny często „blokuje się w trybie włączenia”, powodując ciągłe namnażanie się komórek jako część raka.

„Nasze badanie identyfikuje KMT2D jako kluczowy czynnik przyczyniający się do rozwoju raka płaskonabłonkowego płuc i oferuje istotne wskazówki, jak celować KMT2D-niedobór LUSC”, mówi współautor-korespondent Kwok Kin-Wong, dr MD, dyrektor Oddziału Hematologii i Onkologii Medycznej w NYU Grossman School of Medicine. „Te same zmiany genetyczne, które powodują, że gen przyczynia się do raka, tworzą również guzy, które są bardzo wrażliwe na istniejące leki, które celują w pokrewny szlak”.

Sugerowane nowe podejścia

Nowe badanie potwierdza wcześniejsze dowody, że KMT2D gen koduje białko (metylotransferazę histonową), które określa stopień, w jakim geny fosfatazy tyrozynowej mogą być dostępne dla maszynerii komórkowej próbującej je odczytać.

Biorąc pod uwagę lepsze zrozumienie mechanizmów LUSC wynikające z nowego badania, zespół badawczy zdecydował się przetestować na badanych myszach kombinację dwóch leków – inhibitora SHP2 SHP099 i inhibitora pan-ERBB afatynibu. ERBB jest bardziej aktywny dzięki KMT2D defekty sygnalizacyjne, a enzym SHP włącza szlak RTK-KAS, podobnie jak EGFR i ERBB2, które są bardziej aktywne dzięki brakowi KMT2D. Zespół doszedł do wniosku, że eksperymentalne leki zaprojektowane do hamowania SHP mogą również przeciwdziałać skutkom KMT2D niedobór, gdy jest stosowany razem z inhibitorem ERBB.

Rzeczywiście, odkryli, że połączenie spowolniło wzrost guza płuc u myszy z LUSC, który został zaprojektowany tak, aby go nie było KMT2Djak również w nowotworach u myszy pochodzących z ludzkich guzów LUSC KMT2D mutacje.

„Wiele inhibitorów SHP2 jest obecnie testowanych w badaniach klinicznych, a afatynib jest już dostępny” – mówi współautor korespondencji Hua Zhang, doktor nauk medycznych, wcześniej instruktor na Wydziale Medycyny w NYU Grossman School of Medicine, a obecnie adiunkt na Wydziale Lekarskim Oddziału Hematologii i Onkologii Szkoły Medycznej Uniwersytetu w Pittsburghu oraz UPMC Hillman Cancer Center. „Nasze odkrycia uzasadniają zaprojektowanie badań klinicznych, w których testowane są te terapie KMT2D-u pacjentów z niedoborem LUSC.”

Wraz z dr Wong i dr Zhang, autorami badań z Perlmutter Cancer Center byli Yuanwang Pan, Han Han, Hai Hu, Yuan Hao, Ayushi Patel, Selim Misirlioglu, Sittinon Tang, Hsin-Yi Huang, Ke Geng, Ting Chen, Angeliki Karatza, Fiona Sherman, Kristen Labbe, Fan Yang, Alison Chafitz, Chengwei Peng, Vamsidhar Velcheti, Sally Lau i John T. Poirier. Innym autorem NYU Langone Health był Andre L. Moreira z Wydziału Patologii.

Wkład wnieśli również autorzy badań Hua Wang, Xinyuan Tong, Chenchen Guo, Pengfei Sui i współautor-korespondent Hongbin Ji z State Key Laboratory of Cell Biology, Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, Center for Excellence in Molecular Cell Science, chiński Akademii Nauk w Szanghaju w Chinach. Autorami byli także Haiquan Chen z Kliniki Chirurgii Klatki Piersiowej Fudan University Shanghai Cancer Center, Szanghaj, Chiny; Yueiqiang Song, State Key Laboratory of Genetic Engineering, School of Life Sciences, Zhongshan Hospital, Fudan University, Szanghaj, Chiny; J. Alan Diehl, Wydział Biochemii, Case Western Reserve University i Case Comprehensive Cancer Center, Cleveland; Anil Rustgi i Adam Bass z Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, Columbia University Irving Medical Center; i Xiaoyang Zhang z Wydziału Nauk Onkologicznych, Huntsman Cancer Institute, University of Utah.

Badanie to było wspierane przez granty National Institutes of Health U01 CA233084, R01 CA219670, R01 CA216188, R01 CA205150, R01 CA166480, P01 CA154303, P01 CA098101 i P30 CA013696; oraz grant 153D31KYSB20190035 w ramach Projektu Współpracy Międzynarodowej Chińskiej Akademii Nauk.

Dr Wong jest założycielem i udziałowcem G1 Therapeutics i sponsorował umowy badawcze z firmami Takeda, TargImmune, Bristol-Myers Squibb (BMS), Mirati, Merus i Alkermes oraz umowy konsultingowe i sponsorowane w zakresie badań z AstraZeneca, Janssen, Pfizer, Novartis , Merck, Zentalis, BridgeBio i Blueprint. Relacje te zostały ujawnione i zarządzane zgodnie z polityką NYU Langone.

Zapytania mediów

Grega Williamsa
Telefon: 212-404-3500
gregory.williams@nyulangone.org