Naukowcy odkryli, w jaki sposób szlak cGAS-STING, kluczowy dla odpowiedzi immunologicznej przeciwko uszkodzeniom DNA, ulega dezaktywacji w komórkach nowotworowych. Ich odkrycia pokazujące, w jaki sposób MRE11 aktywuje cGAS, torują drogę nowym metodom leczenia raka i trwającym badaniom klinicznym. Źródło: SciTechDaily.com

Badacze z UNC odkryli, w jaki sposób komórki nowotworowe unikają wykrycia przez układ odpornościowy poprzez dezaktywację szlaku cGAS-STING, oferując nowe możliwości leczenia raka.

Za każdym razem, gdy komórka nowotworowa się dzieli, sama ulega uszkodzeniu DNA Cząsteczki. Naukowcy, w tym dr Gaorav Gupta, profesor nadzwyczajny na Wydziale Radioterapii Onkologicznej w Szkole Medycznej UNC, od dawna zastanawiają się, w jaki sposób nowotwory są w stanie uniknąć wykrycia przez własne mechanizmy obronne organizmu, mimo że układ odpornościowy nieustannie monitoruje komórki wykazujące uszkodzenie DNA.

Przełomowe odkrycie w badaniach nad rakiem

Nowe odkrycia laboratorium Gupty, które opublikowano dzisiaj (10 stycznia) w Naturapokazuje, jak szlak cGAS-STING – szlak wewnątrz komórek niezbędny do aktywacji zapalnej odpowiedzi immunologicznej – zostaje uwolniony, aby zapobiegać powstawaniu raka poprzez wykrywanie uszkodzeń DNA w komórkach. W trakcie tego procesu zespół badawczy odkrył „klucz”, który „odblokowuje” szlak cGAS/STING, który w zdrowych warunkach jest zwykle wyłączony, aby zapobiec nadmiernemu zapaleniu.

„Nasze odkrycia sugerują, że utrata tego szlaku może być tym, co pozwala komórkom raka piersi wytrzymywać wysoki poziom uszkodzeń DNA bez rozpoznawania ich przez układ odpornościowy” – powiedziała Gupta, która jest także profesorem nadzwyczajnym na Wydziale Biochemii i Biofizyki oraz członkiem Centrum Onkologii UNC Lineberger. „Jesteśmy bardzo zainteresowani zidentyfikowaniem sposobów reaktywacji tego szlaku w celu leczenia, a nawet zapobiegania rozwojowi raka”.

Klucz do uwolnienia cGAS

Enzym zwany cykliczną syntazą GMP-AMP (cGAZ) jest dobrze znana ze swojej roli przekaźnika układu odpornościowego. Wirusy dwuniciowego DNA, takie jak opryszczka pospolita i ospa wietrzna, a także komórki z uszkodzonym DNA są postrzegane jako zagrożenie i odpad dla organizmu. W odpowiedzi, cGAZ ma za zadanie pobudzić układ odpornościowy do odnalezienia zagrożenia i wyeliminowania go z organizmu.

Gaorav Gupta, lekarz medycyny, doktor. Źródło: Katedra Biochemii i Biofizyki UNC

W 2020 r. dr Robert McGinty, doktor medycyny w UNC Eshelman School of Pharmacy, dr Pengda Liu i dr Qi Zhang z Wydziału Biochemii i Biofizyki UNC byli jednymi z pierwszych zespołów badawczych, które dokonały przełomowego odkrycia dotyczącego cGAZ. Ich artykuł, który ukazał się w Naukaujawnił to cGAZ jest „zamknięty”, aby zapobiec uwolnieniu przez organizm zapalnej odpowiedzi immunologicznej, chyba że jest to absolutnie konieczne.

„Jest w stanie wyłączonym, ponieważ ma znacznie większe powinowactwo do cząsteczek histonów, czyli białek, wokół których upakowane jest nasze DNA, niż do samego DNA” – stwierdził Gupta. „Możesz myśleć o cGAZ jako zamknięty przez wiązanie z histonami, niezdolny do spełnienia swojego obowiązku rozpoznania DNA, chyba że zostanie uwolniony jakimś kluczem.

W świetle ustaleń swoich kolegów Gupta skontaktował się z nimi, aby przetestować nową hipotezę, korzystając z testów, które opracowali wcześniej i wykorzystali w tych badaniach. Laboratorium Gupty było ciekawe, czy badane w jego laboratorium białko MRE11, o którym wiadomo, że rozpoznaje uszkodzone fragmenty DNA, może być również kluczem uwalniającym cGAS z więzienia histonowego. Rzeczywiście, naukowcy odkryli, że MRE11 w procesie rozpoznawania i wiązania uszkodzonego DNA jednocześnie uwalnia cGAS z histonów.

„To było fascynujące, ponieważ gen MRE11 był znany z wykrywania i naprawy uszkodzeń DNA, ale dowody, które odkryłem, wskazywały, że MRE11 odgrywa inną rolę, a mianowicie aktywuje wrodzony układ odpornościowy” – powiedział dr Min-Guk Cho, stażysta podoktorski w Gupta’s laboratorium i współautor pierwszej pracy.

Związek między zapaleniem a śmiercią komórek

Naukowcy odkryli również, że gdy MRE11 i cGAS oddziałują ze sobą, inicjują wyspecjalizowaną formę śmierci komórki zwaną nekroptozą. W przeciwieństwie do innych form śmierci komórek, nekroptoza powoduje obumieranie komórek w sposób wyzwalający aktywację immunologiczną, co ułatwia organizmowi zainicjowanie wszechstronnego wysiłku.

„Połączenie Mre11 i cGAS z aktywacją nekroptozy to bardzo skuteczny sposób hamowania powstawania nowotworu” – powiedział Gupta. „Kiedy MRE11 i cGAS są aktywowane przez uszkodzoną komórkę przedrakową, współpracują, aby aktywować wzmacniającą odporność formę śmierci komórek, aby pomóc naszemu organizmowi wyeliminować komórki, zanim rozwiną się w nowotwór”.

Przyszłe leczenie kliniczne i współpraca

Gupta i współpracownicy z Kompleksowego Centrum Onkologii Lineberger UNC aktywnie rekrutują pacjentów do badania klinicznego w UNC, aby zbadać połączenie radioterapii i immunoterapii jako metody leczenia niektórych typów raka piersi.

Dysponując tymi nowymi informacjami, badacze sprawdzą, czy szlak ten w większym czy mniejszym stopniu reaguje na te terapie lub czy określone rodzaje terapii mogą skuteczniej angażować ten szlak i skutkować lepszymi wynikami klinicznymi.

Odniesienie: „MRE11 uwalnia cGAS z sekwestracji nukleosomów podczas powstawania nowotworów” Min-Guk Cho, Rashmi J. Kumar, Chien-Chu Lin, Joshua A. Boyer, Jamshaid A. Shahir, Katerina Fagan-Solis, Dennis A. Simpson, Cheng Fan , Christine E. Foster, Anna M. Goddard, Lynn M. Lerner, Simon W. Ellington, Qinhong Wang, Ying Wang, Alice Y. Ho, Pengda Liu, Charles M. Perou, Qi Zhang, Robert K. McGinty, Jeremy E. Purvis i Gaorav P. Gupta, 10 stycznia 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-023-06889-6