Mikroglej to pierwotne komórki odpornościowe, które chronią mózg ssaków, częściowo poprzez pożeranie lub „fagocytozę” patogenów i toksycznych pozostałości. Ostatnie badania genetyczne konsekwentnie podkreślają rolę mikrogleju w rozwoju choroby Alzheimera (AD) i innych chorób neurodegeneracyjnych, wskazując, że mogą one nieprawidłowo rozpocząć fagocytozę synaps, kluczowych połączeń między neuronami.

Teraz naukowcy z brytyjskiego Instytutu Badań nad Demencją na University College London (UCL) przeprowadzili badanie mające na celu lepsze zrozumienie procesów pożerania, poprzez które mikroglej może zwiększać ryzyko rozwoju AD.

„Podczas gdy mózg się rozwija, mikroglej fagocytuje synapsy, które należy usunąć, aby mózg mógł być prawidłowo okablowany” – powiedział Medical Xpress dr Soyon Hong, lider grupy i autor korespondent badania. „Jednak kiedy mózg cierpi na choroby lub podczas starzenia, ta kluczowa funkcja mikrogleju może zostać reaktywowana, prowadząc do nieprawidłowej fagocytozy i utraty synaps. Byliśmy jednym z pierwszych zespołów, który wykazał, że mikroglej przejada się przez synapsy w specyficznym dla regionu regionie” sposób w mysich modelach, które naśladują niektóre aspekty AD. Jest to istotne, ponieważ utrata synaps jest jednym z najsilniejszych korelatów upośledzenia funkcji poznawczych u pacjentów z AD”.

Chociaż blokowanie fagocytozy synaps w mikrogleju zapobiegło utracie synaps w modelach myszy AD, sygnały, które wyzwalają ten niepożądany proces pochłaniania, pozostają tajemnicą. W tym nowym badaniu, opublikowanym w Natura Neuroscience i kierowany przez naukowca z tytułem doktora, dr Sebastiaana De Scheppera, zespół odkrył bezprecedensową komunikację między mikroglejem a sąsiednimi makrofagami okołonaczyniowymi, typem komórki wyścielającej małe naczynia krwionośne, zachodzącą przed fagocytozą synaps.

„Odkryliśmy zaskakującą rolę okołonaczyniowych makrofagów w patologii synaps” – wyjaśnił dr De Schepper. „W normalnym mózgu makrofagi okołonaczyniowe patrolują krew w poszukiwaniu potencjalnych patogenów, ale teraz wydaje się, że reagują również na wczesną akumulację amyloidu beta wokół układu naczyniowego”.

Amyloid beta jest rodzajem białka, które znajduje się w komórkach nerwowych mózgu. Kiedy gromadzi się zbyt dużo tego białka, może tworzyć grudki zwane „blaszkami”, co jest patologiczną cechą charakterystyczną AD.

„Staje się jednak coraz bardziej jasne, że amyloid beta gromadzi się wokół naczyń krwionośnych we wczesnej fazie choroby, pobudzając lokalne komórki, takie jak makrofagi okołonaczyniowe, do zainicjowania odpowiedzi immunologicznej” – dodał dr De Schepper.

Wykorzystując najnowocześniejsze techniki mikroskopowe na mysich modelach AD, dr De Schepper i dr Hong odkryli, że ta odpowiedź immunologiczna pociąga za sobą uwalnianie SPP1 lub osteopontyny, glikoproteiny, która działa jako modulator odporności, prowadząc do aktywacja pochłonięcia synaps przez mikroglej.

„Warto zauważyć, że wcześniej stwierdzono, że SPP1 ulega silnej ekspresji w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z AD, ale do tej pory jego funkcja była nieznana” – wyjaśnił dalej dr De Schepper. „Uwalnianie SPP1 przez makrofagi okołonaczyniowe może stanowić nowe możliwości terapeutyczne w przewidywaniu reakcji układu odpornościowego mózgu na wczesne zmiany patologiczne w AD”.

Nadrzędnym celem badań przeprowadzonych przez laboratorium Honga na UCL jest wskazanie podtypów mikrogleju przyczyniających się do utraty synaps obserwowanej u pacjentów z AD we wczesnym stadium. Ich nowe badanie było kolejnym krokiem w tym kierunku, ponieważ pomogło im wyjaśnić niektóre procesy związane z wykolejeniem funkcji mikrogleju.

„Identyfikacja i charakterystyka różnych subpopulacji mikrogleju i okołonaczyniowych będzie miała ważne implikacje terapeutyczne dla zachowania synaps w AD” – wyjaśnił dr Hong. „Postawiliśmy hipotezę, że jeden potencjalny podtyp może charakteryzować się wysokim poziomem ekspresji prozapalnej glikoproteiny SPP1 (osteopontyny). W organizmie SPP1 oznacza wiele podtypów makrofagów fagocytujących w wielu narządach. W mózgu SPP1 oznacza również mikroglej i makrofagi okołonaczyniowe zaangażowane w fagocytoza, w tym synaps”.

Dr De Schepper i jego współpracownicy wykorzystali następnie technologię sekwencjonowania pojedynczych komórek RNA, metodę, która pozwala nam badać geny aktywne w poszczególnych komórkach mózgu. Odkryli, że komórki okołonaczyniowe aktywnie instruują mikroglej do fagocytozy synaps poprzez SPP1. W następnym kroku wykorzystali techniki genetyczne do usunięcia genu SPP1 z myszy. To pozwoliło im ustalić, czy brak SPP1 może zapobiec niepożądanemu procesowi, w wyniku którego mikroglej pochłania lub zjada ważne synapsy.

Rzeczywiście, mikroglej myszy z niedoborem SPP1 („myszy z nokautem Spp1”) został powstrzymany przed pochłanianiem synaps, co wskazuje, że białko jest wymagane do zajścia fagocytozy mikrogleju. Ostatnie wyniki zebrane przez ten zespół naukowców potwierdzają wcześniejsze odkrycia wskazujące na centralną rolę przestrzeni naczyniowej w AD.

„Nasze wyniki potwierdzają wcześniejsze badania, które wskazują, że komórki naczyniowe w mózgu są kluczowym miejscem wczesnego tworzenia się złogów białka amyloidu-beta” – wyjaśnił dr Hong. „To z kolei może wywołać zwiększoną produkcję SPP1, co może prowadzić komórki okołonaczyniowe do sygnalizowania sąsiedniego mikrogleju, indukując przejadanie się synaps związane z AD”.

Co ciekawe, w swoich badaniach dr De Schepper i zespół wykryli również SPP1 w komórkach okołonaczyniowych w hipokampie zmarłych pacjentów z AD, co oznacza, że ​​ich wyniki na myszach mogą odnosić się również do ludzi. Ich odkrycia mogą zatem wkrótce przyczynić się do opracowania nowych interwencji terapeutycznych w AD, które mają na celu modulowanie aktywności mikrogleju poprzez przestrzeń okołonaczyniową.

„Teraz testujemy różne sposoby ukierunkowania terapeutycznego na SPP1 we wczesnych stadiach AD, mając na celu zapobieganie utracie synaps i stanom zapalnym w mózgu” – dodał dr De Schepper. „Jednym ze sposobów są tak zwane „antysensowne oligonukleotydy” (ASO). ASO to małe fragmenty materiałów genetycznych, które mają wiązać się z określonymi cząsteczkami RNA w organizmie. Wspólnie z firmą farmaceutyczną Ionis opracowaliśmy ASO, które specjalnie wiążą się z SPP1 i zakłócają jego produkcję, i mamy nadzieję, że pomoże to przełożyć nasze odkrycia na nowe podejścia terapeutyczne do zachowania synaps w AD”.