Nowe badanie ujawnia, że ​​białka zegara okołodobowego są aktywnie zaangażowane w rozwój raka wątrobowokomórkowego (HCC) i dostarczają mechanistycznego wyjaśnienia, w jaki sposób komórki raka wątroby wykorzystują te białka do wzrostu. Badania, opublikowane w czasopiśmie Obrady Narodowej Akademii Naukodkryli również, że hamowanie kluczowych białek zegarowych może zapobiegać namnażaniu się komórek nowotworowych.

Starszy autor, dr Steven Kay z Keck School of Medicine w USC, poświęcił swoją karierę na zrozumienie molekularnych składników zegara okołodobowego, który wpływa znacznie bardziej niż cykle snu. „Wraz z wieloma innymi laboratoriami badaliśmy różne funkcje, które reguluje zegar dobowy, zwłaszcza w wątrobie, ponieważ wiemy, że nasz rytm dobowy naprawdę reguluje wiele aspektów metabolizmu glukozy i lipidów” – powiedział Kay. Jego zespół wcześniej zrobił to samo w przypadku glejaka wielopostaciowego i dowiedział się o znacznej ilości powiązanych danych, które łączyły dysfunkcję rytmu okołodobowego z rakiem wątroby.

„Okazało się, że jeśli zaczniesz mutować geny cyklu okołodobowego, możesz faktycznie wywołać raka wątrobowokomórkowego w wątrobach myszy” – wyjaśnił Kay. Chociaż była to interesująca obserwacja, Kay kopał głębiej, aby sprawdzić, czy może zidentyfikować konkretny cel lub typy pacjentów, którzy mogą reagować na leki przeciwko białkom zegarowym. „Chcieliśmy dowiedzieć się więcej o wczesnych stadiach translacji w HCC i odkryć ścieżki i cele w obrębie tych ścieżek, które mogą stanowić nowe możliwości opracowania eksperymentalnych terapii”.

W eksperymentach zespołu manipulowano kilkoma białkami cyklu dobowego w liniach komórkowych pochodzących od pacjentów z rakiem wątroby i odkryli, że dwa kluczowe białka zegarowe, znane jako CLOCK i BMAL1, mają kluczowe znaczenie dla replikacji komórek raka wątroby w hodowli komórkowej. Gdy CLOCK i BMAL1 są stłumione, proces replikacji komórek nowotworowych zostaje przerwany – ostatecznie powodując śmierć komórki lub apoptozę. „To odkrycie sprawiło, że zaczęliśmy myśleć bardziej konkretnie o białkach zegarowych i o tym, jak moglibyśmy chcieć je ukierunkować” – powiedział Kay. „Chcieliśmy zidentyfikować niektórych dodatkowych graczy na płytkach drukowanych”.

W tym celu zespół wykorzystał swoją kolekcję próbek genomowych, zbudowaną przez lata badań nad białkami zegara okołodobowego w organizmie, aby lepiej zrozumieć rolę CLOCK i BMAL1. Między innymi wykazali, że wyeliminowanie białek zegarowych obniżyło poziom enzymu Wee1 i zwiększyło poziom inhibitora enzymu P21.

„Wee1 jest pedałem gazu dla komórek nowotworowych do szybkiego podziału, a P21 jest genem pedału hamulca” – wyjaśnił Kay. W HCC komórka nowotworowa ewoluowała, aby używać ZEGAR i BMAL1 do silnego naciskania tego pedału gazu i tłumienia pedału hamulca. Ale kiedy zespół genetycznie zahamował CLOCK i BMAL1, zespół odkrył, że P21 był jeszcze bardziej aktywny. „Więc nie tylko zdejmowaliśmy nogę z gazu i hamowaliśmy Wee1, ale także zwiększaliśmy aktywność P 21, aby zahamować podział komórek nowotworowych” – dodał. „To podwójne uderzenie”.

Na koniec naukowcy przetestowali swoje odkrycia na żywo. Myszy, którym wstrzyknięto niezmodyfikowane ludzkie komórki raka wątroby, wytworzyły duże guzy, ale te, którym wstrzyknięto komórki zmodyfikowane w celu stłumienia CLOCK i BMAL1, wykazywały niewielki lub żaden wzrost guza.

„Ten artykuł przedstawia podstawowy krajobraz naukowy i stawia przed nami wyzwanie, że to, co musimy teraz szybko zrobić, to opracować leki hamujące CLOCK i BMAL1” – powiedział Kay, dodając, że jego zespół planuje zbadać niektóre inhibitory już w zamrażarki z ich pracy nad glejakiem.

Zespół ma również nadzieję dowiedzieć się więcej o tym, którzy pacjenci z HCC odniosą korzyści z leczenia okołodobowego, a także innych nowotworów, takich jak białaczka i rak jelita grubego.

„Jesteśmy u progu zmian, w których zamierzamy zająć się tymi chorobami, których potrzeby medyczne nie zostały zaspokojone” — podsumował Kay. „Musimy dowiedzieć się, jak uniwersalne są te nieprawidłowe białka CLOCK we wszystkich typach raka wątroby i sprawdzić, czy możemy zidentyfikować te przypadki, w których istnieje większe prawdopodobieństwo odniesienia korzyści z terapii okołodobowej”.