„Medical Journeys” to zbiór recenzowanych przez lekarzy zasobów klinicznych, przeznaczonych zarówno dla zespołu medycznego, jak i obsługiwanych przez niego pacjentów. Każdy odcinek tej podróży przez stan chorobowy zawiera zarówno przewodnik dla lekarza, jak i materiały dla pacjentów do pobrania/wydrukowania. „Podróże medyczne” wyznaczają lekarzom i pacjentom ścieżkę na każdym etapie leczenia oraz zapewniają ciągłe zasoby i wsparcie, gdy zespół opiekunów radzi sobie z przebiegiem choroby.

Chociaż cholesterol odgrywa istotną rolę w tkankach całego organizmu, nadmiar form lipoprotein o niskiej i bardzo niskiej gęstości (LDL, VLDL) może mieć niszczycielskie konsekwencje.

Z drugiej strony wysoki poziom lipoprotein o dużej gęstości (HDL) powiązano z lepszym zdrowiem układu sercowo-naczyniowego.

Cholesterol HDL

Reputacja HDL jako „dobrego cholesterolu” biorącego udział w przenoszeniu substancji woskowatej z powrotem do wątroby z peryferii lub z pożywienia, zaczęła się od danych z badania Framingham Heart Study z lat 70. XX wieku, które powiązały niski poziom HDL z mniejszą liczbą kolejnych przypadków choroby niedokrwiennej serca ponad 12 lat obserwacji. Inne badania obserwacyjne na dużą skalę potwierdziły ochronną rolę HDL.

Cząsteczki HDL odprowadzają nadmiar cholesterolu z blaszek miażdżycowych, co nazywa się transportem zwrotnym cholesterolu. Ale HDL zwiększa także biodostępność śródbłonkowego tlenku azotu, może zmniejszyć stres oksydacyjny i stany zapalne oraz zmniejsza ekspresję śródbłonkowych markerów adhezji – wszystko to jest dobre dla zdrowia układu sercowo-naczyniowego.

„Jednak pomimo solidnych powiązań w badaniach epidemiologicznych, obserwacyjny charakter tych wyników przez długi czas oznaczał, że kwestia, czy HDL-c [HDL-cholesterol] odgrywał bezpośrednią rolę w procesie chorobowym – lub był po prostu biomarkerem innych powikłań – pozostaje niepewny” – zauważono w przeglądzie dotyczącym HDL w Leki i terapia sercowo-naczyniowa.

Związek przyczynowy został zakwestionowany, ponieważ badania genetyczne dostarczyły niewiele dowodów potwierdzających, a leki mające na celu podniesienie poziomu HDL przyniosły niewielki lub żaden wpływ na wyniki sercowo-naczyniowe, a w niektórych przypadkach nawet szkodliwe.

Może istnieć związek w kształcie litery U pomiędzy HDL a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Pojawiające się badania sugerują, że HDL może zmienić się w „prozapalny, szkodliwy odpowiednik z pewnymi zmianami struktury i funkcji, które są najczęściej obserwowane w obecności ogólnoustrojowego stanu zapalnego” – zauważono w przeglądzie, na przykład w przypadku choroby niedokrwiennej serca lub cukrzycy typu 2. „Wcześniej„ ochronna ”reakcja może teraz paradoksalnie przyspieszyć uszkodzenie naczyń i zwiększyć ryzyko zgonu z powodu powikłań miażdżycowych”.

Trwają badania nad klasą środków podwyższających HDL, zwanych inhibitorami białka przenoszącego estry cholesterolu, w oparciu o ich zdolność do obniżania również poziomu cholesterolu LDL. Jednak w przeglądzie HDL dodano także możliwość głębszego zbadania funkcji HDL.

Wczesna miażdżyca

Zasłużona reputacja cholesterolu o niższej gęstości jako „złego cholesterolu” wynika z jego roli w miażdżycy. Cząsteczki LDL transportują dietetyczny i endogenny cholesterol LDL przez organizm, wraz z VLDL jako głównym nośnikiem trójglicerydów. Obydwa przyczyniają się do miażdżycowej choroby układu krążenia (ASCVD).

Badania na zwierzętach, badania nad genetycznymi postaciami hipercholesterolemii, badania epidemiologiczne i randomizowane badania kontrolowane potwierdziły rolę cholesterolu w surowicy w miażdżycy. Poziomy LDL-c wynoszące około 100 mg/dl (2,6 mmol/l) lub mniej są powiązane z niską częstością występowania ASCVD. Leki obniżające poziom cholesterolu stosowane u pacjentów wysokiego ryzyka wykazały związek przyczynowy między obniżeniem poziomu LDL-c a zmniejszeniem ASCVD w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, należy zwrócić uwagę na wytyczne dotyczące cholesterolu American Heart Association/American College of Cardiology z 2018 roku.

W chorobie serca Braunwalda, Doktor medycyny Peter Libby z Brigham and Women’s Hospital i Harvard Medical School w Bostonie opisuje proces, w wyniku którego nadmiar cholesterolu powoduje miażdżycę w naczyniach tętniczych.

„Po rozpoczęciu diety aterogennej, zazwyczaj bogatej w cholesterol i tłuszcze nasycone, w błonie wewnętrznej gromadzą się małe cząsteczki lipoprotein” – wyjaśnił.

Wczesne powstawanie zmian rozpoczyna się, gdy lipoproteiny pozostają i wiążą się z proteoglikanem w błonie wewnętrznej naczynia. Te związane cząstki „mają zwiększoną podatność na utleniające lub inne modyfikacje chemiczne, przez wielu uważane za przyczyniające się do patogenezy wczesnej miażdżycy” – napisała Libby.

Komórki śródbłonka (EC) są wyjątkowe ze względu na ich zdolność do utrzymywania krwi w stanie ciekłym podczas długotrwałego kontaktu i ogólnie są odporne na interakcje adhezyjne z komórkami odpornościowymi leukocytów. „Jednak wkrótce po rozpoczęciu hipercholesterolemii leukocyty przylegają do śródbłonka i przemieszczają się między połączeniami EC, a nawet przenikają przez EC (transcytoza), aby dostać się do błony wewnętrznej, gdzie zaczynają gromadzić lipidy i przekształcać się w komórki piankowate” – zauważyła Libby.

Po utworzeniu się komórek piankowatych replikują się, a w ustalonych zmianach miażdżycowych dominuje lokalna proliferacja.

Na tym etapie, który jest zwiastunem złożonego miażdżycy, zmiana składa się głównie z makrofagów wypełnionych lipidami. Te tak zwane smugi tłuszczowe występują nawet u dzieci i mogą nieco zanikać.

Stwierdzona miażdżyca

W przypadku stanu zapalnego i aktywności układu odpornościowego zmiany te stają się złożonymi miażdżycami. Komórki piankowate makrofagów nie tylko zatrzymują nadmiar lipidów, ale także dostarczają wielu mediatorów prozapalnych (w tym cytokin, chemokin, różnych eikozanoidów i innych mediatorów lipidowych), które z kolei pompują formy utleniające wokół blaszki miażdżycowej. „Ten zespół mediatorów stanu zapalnego może sprzyjać zapaleniu płytki nazębnej i w ten sposób przyczyniać się do postępu zmian chorobowych” – napisała Libby.

Rolę stanu zapalnego potwierdzono w badaniu CANTOS, w którym przeciwciało neutralizujące prozapalną cytokinę IL-1β zmniejsza stan zapalny i zmniejsza częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z podwyższonym poziomem białka C-reaktywnego o wysokiej czułości i po przebytym zawale serca.

Oprócz odporności wrodzonej istnieje coraz więcej dowodów na znaczącą rolę odporności swoistej wobec antygenu lub nabytej w progresji płytki nazębnej – dodał. „Aktywowane komórki T mogą następnie wydzielać ogromne ilości cytokin, które modulują aterogenezę”.

Następnie do gry wchodzą komórki mięśni gładkich tętnic, „które zwykle znajdują się w spoczynku w środkowej warstwie tętnicy (osłonce środkowej)”, wchodząc do warstwy wewnętrznej z wybuchami klonalnej ekspansji z biegiem czasu, wyjaśniła Libby w przeglądzie opublikowanym w: Natura. Epizody uszkodzenia blaszki miażdżycowej z zakrzepicą mogą narazić te komórki na działanie silnych czynników indukujących podziały komórkowe, w tym trombiny będącej czynnikiem krzepnięcia. Obszary zwapnień często rozwijają się wraz z ewolucją płytki nazębnej.

Ponieważ komórki te gromadzą się wraz z macierzą pozakomórkową złożoną ze śródmiąższowego kolagenu, proteoglikanów i włókien elastyny, które tworzą większość blaszek miażdżycowych, zmiany w błonie wewnętrznej początkowo rozrastają się na zewnątrz, zwiększając rozmiar całej tętnicy. „Zwężenie światła zwykle pojawia się dopiero wtedy, gdy obciążenie blaszką przekracza około 40% pola przekroju poprzecznego tętnicy” – zauważył.

Ten proces miażdżycowy staccato trwa zwykle wiele lat, a następnie zaczyna wkraczać w światło tętnicy, gdy obciążenie blaszką przekroczy zdolność tętnicy do pozytywnej przebudowy. Zwężenie większe niż 60% średnicy naczynia może ograniczać przepływ krwi w warunkach zwiększonego zapotrzebowania, powodując przewlekłą stabilną dławicę piersiową lub chromanie przestankowe – sygnalizując fazę objawową.

Przeczytaj część 1 tej serii: Hipercholesterolemia: złożony system

Dalej: Genetyka hipercholesterolemii