LYON, Francja — Lek zodasiran (dawniej ARO-ANG3), którego celem jest wytwarzanie białek wątrobowych, znacznie obniża poziom trójglicerydów i szeregu lipoprotein u pacjentów z hiperlipidemią mieszaną, których stan jest stabilny po optymalnej terapii statynami, według ARCHES-2 badacze studiujący.

Mały interferujący RNA (si) skierowany do hepatocytów został zaprojektowany w celu wyciszenia ekspresji ANGPTL3 gen.

„Zmniejszenie stężenia lipidów i lipoprotein w surowicy oraz korzystny profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu ARCHES-2 potwierdzają potencjał zodasiranu w leczeniu resztkowej miażdżycowej choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów” — powiedział dr Robert S. Rosenson, dyrektor ds. metabolizmu i lipidów w Mount Sinai Health System w Nowym Jorku.

„Dane te potwierdzają dalszy rozwój zodasiranu w programach fazy 3, w tym w badaniu dotyczącym wyników sercowo-naczyniowych” – stwierdził podczas Europejskiego Towarzystwa Miażdżycy (EAS) 2024, przedstawiając wyniki, które zostały jednocześnie opublikowane w czasopiśmie TheNew England Journal of Medicine.

Białko ANGPTL3 reguluje metabolizm poprzez hamowanie lipoprotein i lipaz śródbłonkowych. Wykazano, że warianty powodujące utratę funkcji zwiększają aktywność lipazy, prowadząc do obniżenia poziomu lipidów i ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej, bez widocznych działań niepożądanych.

Dane są „bardzo interesujące i przekonujące” – powiedział współprzewodniczący sesji dr Bart Staels, dyrektor jednostki Inserm UMR 1011, która ma laboratoria w Instytucie Pasteura w Lille i na Uniwersytecie w Lille we Francji.

Połączenie redukcji między innymi trójglicerydów, cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL), cholesterolu resztkowego i apolipoproteiny B powinno „w oparciu o naszą obecną wiedzę znacznie zmniejszać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z dyslipidemią mieszaną” – powiedział. .

„Co więcej, spadek ten utrzymywał się nawet 24 tygodnie po ostatnim leczeniu” – powiedział Staels, który nie brał udziału w badaniu.

Mniej tłuszczu wątrobowego

Zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie obserwowane w wyniku stosowania zodasiranu jest „również bardzo interesujące” i „może potencjalnie mieć pozytywny wpływ na stłuszczeniową chorobę wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną” – dodał.

Chociaż badanie „nie miało na celu sprawdzenia skuteczności w zmniejszaniu ryzyka choroby wieńcowej”, dowody wskazują na „mniejszą liczbę przypadków choroby wieńcowej” – mówi Pradeep Natarajan, lekarz medycyny, z Oddziału Kardiologii w Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School w Bostonie, pisze w towarzyszącym artykule wstępnym.

Jednakże postęp zaobserwowany w przypadku zodasiranu i innych terapii opartych na siRNA „podkreśla znaczenie badania różnych populacji, ponieważ wyjątkowe allele są zmiennie rozpowszechnione w różnych grupach rasowych i etnicznych” – zauważył.

„Coraz masywne, celowo zróżnicowane biobanki, takie jak program badawczy National Institutes of Health All of Us, umożliwiają krytyczne wyszukiwanie takich wyjątkowych alleli na bezprecedensową skalę” – wyjaśnił Natarajan. „Włączne badania genetyczne człowieka przynoszą korzyści nam wszystkim”.

Wcześniejsze badanie fazy 2 GATEWAY wykazało, że zodasiran wyraźnie obniża poziom cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, o 44–48,1%, w zależności od podanej dawki.

Badanie fazy 2b ARCHES-2 obejmowało pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, u których poziom trójglicerydów na czczo wynosił 150–499 mg/dl, a poziom cholesterolu LDL ≥ 70 mg/dl lub poziom cholesterolu nie-lipoproteiny wysokiej gęstości (HDL) ≥ 100 mg/dl. Otrzymywali oni również stabilną optymalną terapię statynami.

Po okresie przejściowym trwającym do 6 tygodni uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących zodasiran w dawce 50 mg, 100 mg lub 200 mg lub placebo, przy czym zastrzyki podawano na początku badania i w 12. tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana poziomu trójglicerydów od początku badania do 24. tygodnia.

Następnie wszyscy uczestnicy badania mieli możliwość wzięcia udziału w otwartym badaniu przedłużonym po 36 tygodniach obserwacji.

Rozszerzenie Open-Label

Spośród 204 pacjentów przydzielonych losowo do badania rozszerzonego 47% stanowiły kobiety, 96% było rasy białej, średni wiek wynosił 61 lat, a średni wskaźnik masy ciała wynosił 33. Jak podaje Rosenson, wystąpiła „nierównowaga” w odsetku pacjentów z cukrzycą typu 2, który wahał się od 37% do 49% w grupach leczonych.

Zgodnie z oczekiwaniami, wszystkie trzy dawki zodasiranu wiązały się z „znacznym i trwałym” zmniejszeniem poziomu ANGPTL3 w stosunku do wartości wyjściowych, przy średniej różnicy metodą najmniejszych kwadratów w porównaniu z placebo po 24 tygodniach wynoszącej 54% w przypadku dawki 50 mg, 70% w przypadku dawki dawkę 100 mg i 74% przy dawce 200 mg, które w dużej mierze utrzymały się po 36 tygodniach.

Obniżki te znalazły odzwierciedlenie w zależnych od dawki obniżkach stężenia trójglicerydów od wartości wyjściowych, przy czym średnia różnica najmniejszych kwadratów w porównaniu do placebo po 24 tygodniach wyniosła 51% w przypadku dawki 50 mg, 57% w przypadku dawki 100 mg i 63% w przypadku dawki 200 mg (P < .0001 dla wszystkich), ponownie zachowane do 36 tygodni.

Podobne zmniejszenie poziomu cholesterolu resztkowego, cholesterolu nie-HDL, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B zaobserwowano, chociaż spadki były mniej spójne i rzadziej utrzymywały się przez okres 36 tygodni.

Wśród 61 pacjentów ze stłuszczeniem wątroby większym niż 8% na początku badania, zodasyran wiązał się ze średnim zmniejszeniem ilości tkanki tłuszczowej w wątrobie w 24. tygodniu w porównaniu z placebo o 10% przy dawce 50 mg, 16% przy dawce 100 mg i 27 % przy dawce 200 mg.

U pacjentów, którym podawano zodasiran, spadek poziomu cholesterolu HDL w 24. tygodniu mieścił się w zakresie od 12,0% do 24,5% i „był zgodny z mechanizmem blokowania lipazy śródbłonkowej, [they] zaobserwowali niezależną od dawki redukcję lipoprotein(a) z 7,0% do 20,0%” – powiedział Rosenson.

Jak poinformował, „wyniki bezpieczeństwa są zgodne z oczekiwaniami dla tej populacji”; „nie stwierdzono żadnych zmian w stężeniu płytek krwi” i „minimalnych” zmian w poziomie HbA1c.

Poza jednym zgonem w grupie placebo, 0%-10% pacjentów, którzy doświadczyli jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego, albo wyzdrowiało, albo problem ustąpił. Ogólnie rzecz biorąc, zodasiran ma „korzystny profil bezpieczeństwa”, a „wszystkie zdarzenia niepożądane pojawiające się w trakcie leczenia były możliwe do opanowania” – powiedział Rosenson.