(Memphis, Tennessee — 24 maja 2023 r.) Podobnie jak nić ciasno owinięta wokół szpuli, DNA jest owinięte wokół histonów i upakowane w struktury zwane nukleosomami. Naukowcy z Dziecięcego Szpitala Badawczego St. Jude badają, w jaki sposób rodzaj czynnika transkrypcyjnego, zwany pionierskim czynnikiem transkrypcyjnym, uzyskuje dostęp do DNA, nawet gdy jest ono ciasno nawinięte. Ich praca ujawniła, w jaki sposób krajobraz epigenetyczny wpływa na wiązanie czynnika transkrypcyjnego. Problemy z transkrypcją są związane z wieloma nowotworami, więc bardziej szczegółowe zrozumienie tego procesu może pomóc w opracowaniu przyszłych terapii. Badanie zostało opublikowane dzisiaj w Natura.

Opakowanie nukleosomów DNA może fizycznie blokować czynniki transkrypcyjne, które regulują ekspresję genów, przed dostępem do ich miejsc wiązania. Ograniczenie dostępu do DNA jest integralną częścią regulacji transkrypcji. Jednak pionierskie czynniki transkrypcyjne mogą wiązać się z docelowym fragmentem DNA nawet w zwartej chromatynie i wiadomo również, że promują wiązanie innych czynników transkrypcyjnych.

Wśród pionierskich czynników transkrypcyjnych są tzw. czynniki Yamanaka, do których należy Oct4 i które są wykorzystywane do indukowania pluripotencji (zdolności do powstawania różnych typów komórek). Nie było jasne, w jaki sposób pionierskie czynniki transkrypcyjne uzyskują dostęp do ciasno nawiniętego DNA. Aby lepiej zrozumieć ten proces, naukowcy z St. Jude wykorzystali krio-mikroskopię elektronową (cryo-EM) i biochemię do zbadania interakcji Oct4 z nukleosomami.

„Opierając się na wcześniejszych pracach nad zrozumieniem dynamicznego zachowania nukleosomów, chcieliśmy zrozumieć, w jaki sposób inne czynniki mogą wykorzystywać te dynamiczne zmiany w celu uzyskania dostępu do chromatyny” – powiedział dr Mario Halic z Wydziału Biologii Strukturalnej St. Jude. „Oct4 nie związał się tam, gdzie się spodziewaliśmy – zamiast wiązać się wewnątrz nukleosomu, odkryliśmy, że związał się trochę na zewnątrz”.

„Jednym z głównych odkryć jest to, że modyfikacje epigenetyczne mogą wpływać na wiązanie i współpracę czynników transkrypcyjnych” – dodał Halic. „Istniejący stan epigenetyczny chromatyny może określić, w jaki sposób czynniki transkrypcyjne będą wspólnie wiązać się z chromatyną”.

Wpływ epigenetyczny

Wyniki pokazują, że pierwsza cząsteczka wiążąca Oct4 „unieruchamia” nukleosom w pozycji, która zwiększa ekspozycję innych miejsc wiążących, promując w ten sposób wiązanie dodatkowych czynników transkrypcyjnych i wyjaśniając ich współdziałanie. Odkryli również, że Oct4 kontaktuje się z histonami, a te interakcje sprzyjają otwieraniu chromatyny i wpływają na współpracę. Ich praca wykazała również, że modyfikacje w histonie H3K27 wpływają na pozycjonowanie DNA do 4 października. Odkrycia te wyjaśniają, w jaki sposób krajobraz epigenetyczny może regulować aktywność Oct4, aby zapewnić właściwe programowanie komórek.

Warto zauważyć, że naukowcy wykorzystali endogenne ludzkie sekwencje DNA zamiast sztucznych sekwencji do złożenia swoich nukleosomów. To pozwoliło im zbadać dynamiczną naturę nukleosomu, mimo że praca z nim jest trudniejsza.

„W tej pracy wykorzystaliśmy prawdziwe genomowe sekwencje DNA do zbadania czynników transkrypcyjnych w kontekście ich funkcjonowania” – powiedział pierwszy autor dr Kalyan Sinha z Wydziału Biologii Strukturalnej St. Jude. „Ta strategia pozwoliła nam odkryć, że pierwsze zdarzenie wiązania Oct4 ustawia nukleosomalny DNA w sposób, który umożliwia wspólne wiązanie dodatkowych cząsteczek Oct4 z miejscami wewnętrznymi. Ponadto zaobserwowaliśmy ekscytujące interakcje z ogonami histonów i widzieliśmy, że modyfikacje histonów mogą zmieniać te interakcje. Razem te odkrycia dostarczają nowych informacji na temat pionierskiej działalności 4 października”.

„Modyfikacje histonów wpływają na pozycjonowanie DNA i sposób, w jaki czynniki transkrypcyjne mogą się ze sobą wiązać” – dodał Sinha – „co oznacza, że ​​w komórkach, jeśli masz tę samą sekwencję DNA, różne modyfikacje epigenetyczne mogą skutkować różnymi, kombinatorycznymi efektami wiązania czynnika transkrypcyjnego”.

Autorzy i finansowanie

Innymi autorami badania są Silvija Bilokapic, Yongming Du i Deepshikha Malik z St. Jude.

Badanie było wspierane przez National Institutes of Health (1R01GM135599-01 i 1R01GM141694-01) oraz ALSAC, organizację St. Jude zajmującą się pozyskiwaniem funduszy i uświadamianiem.

St. Jude Relacje z mediami Kontakty

Chelsea Bryant
Biurko: (901) 595-0564
Komórka: (256) 244-2048
chelsea.bryant@stjude.org
media@stjude.org

Emilia Gest

Biurko: (901) 595-0260

Komórka: (901) 568-9869

emily.gest@stjude.org

media@stjude.org

Dziecięcy Szpital Kliniczny St. Jude

Dziecięcy Szpital Badawczy St. Jude przoduje w światowym rozumieniu, leczeniu i leczeniu raka dziecięcego, niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i innych chorób zagrażających życiu. Jest to jedyne wyznaczone przez National Cancer Institute kompleksowe centrum onkologiczne poświęcone wyłącznie dzieciom. Od czasu otwarcia szpitala ponad 60 lat temu terapie opracowane w St. Jude pomogły zwiększyć ogólny wskaźnik przeżywalności dzieci z rakiem z 20% do 80%. St. Jude dzieli się swoimi przełomowymi odkryciami, które pomagają lekarzom i naukowcom w lokalnych szpitalach i ośrodkach onkologicznych na całym świecie poprawić jakość leczenia i opieki nad jeszcze większą liczbą dzieci. Aby dowiedzieć się więcej, odwiedź stjude.org, przeczytaj blog St. Jude Progress i śledź St. Jude w mediach społecznościowych pod adresem@stjuderesearch.