Iczy mukowiscydoza (CF) to wyrok śmierci? Może to być dla wielu, jeśli nie jest leczone agresywnie i wcześnie. Jest to najczęstsza śmiertelna choroba w wielu krajach i najczęstsza choroba genetyczna wśród białych. Zaburzenie genetyczne wpływa na płuca i niesie ze sobą oczekiwaną długość życia ~ 46 lat.

Walka o powstrzymanie choroby rodzi dwa prowokacyjne pytania. Dlaczego dobór naturalny nie usunął śmiertelnej mutacji wywołującej chorobę z ludzkiego genomu? Czy ich terapie są na skrzydłach, które mogą dać nadzieję na tę najbardziej śmiercionośną chorobę?

Nowe zabiegi

W styczniu firma Advanced Phage Therapeutics (APT) z siedzibą w Maryland zajmująca się opracowywaniem leków zaaplikował swoim pierwszym pacjentom we wczesnej fazie badania klinicznego dla nowego. Jest wynikiem mutacji w jednym genie, genie regulatora przewodnictwa przezbłonowego mukowiscydozy (CFTR), który instruuje komórki płuc do wytwarzania Białko CFTR który pomaga w transporcie wody do iz komórek płuc u zdrowych osób.

U pacjentów z mukowiscydozą białko to jest wadliwe, co powoduje gromadzenie się lepkiego śluzu w płucach, który blokuje drogi oddechowe i zatrzymuje antygeny, takie jak bakterie i wirusy, co prowadzi do nawracających infekcji i poważnych uszkodzeń płuc. Dodatkowo mutacja ta zapobiega przedostawaniu się enzymów trawiennych do jelit, co negatywnie wpływa na trawienie.

To nowe leczenie jest ukierunkowane na jedną z głównych przyczyn poważne komplikacje w CF; nawracające infekcje bakteryjne płuc. Z biegiem czasu pacjenci doświadczają przewlekłego uszkodzenia tkanki płucnej, co niestety często kończy się całkowitą niewydolnością oddechową i śmiercią. APT ma nadzieję rozwiązać ten problem, zwracając się do formy leczenia zwanej terapia fagowa. Opiera się na odkryciu dokonanym w 1917 roku przez francuskiego kanadyjskiego biologa Félixa d’Hérelle, który używa atakujących bakterie wirusów zwanych bakteriofagami do niszczenia szkodliwych bakterii w organizmie. W tym przypadku lek atakuje i niszczy szczepy bakterii, które mogą spowodować śmiertelne uszkodzenie płuc u pacjentów z mukowiscydozą.

To także trochę podwójne zwycięstwo, jeśli terapia fagowa odniesie sukces, oferując nam potencjalną drogę wyjścia z uzależnienia od antybiotyków w walce z infekcjami bakteryjnymi. W rezultacie firma APT nawiązała współpracę z Antibacterial Resistance Leadership Group (ARLG) w celu przeprowadzenia badania z ich stwierdza prezes:

Jesteśmy dumni, że możemy być częścią tego ważnego badania i nie możemy się doczekać współpracy z ARLG i społecznością mukowiscydozy, aby dać nową nadzieję osobom dotkniętym tą wyniszczającą chorobą i wtórną infekcją dróg oddechowych.

Co jeszcze bardziej obiecujące, rozwój ten nie jest odosobniony. Ostatnio nastąpił gwałtowny rozwój w poszukiwaniu nowych metod leczenia mukowiscydozy, a przewiduje się, że rynek terapii stanie się wielomilionowy przemysł w ciągu najbliższych 5 lat.

Terapie genowe

Genetyczny charakter mukowiscydozy sprawił, że stał się on głównym celem terapii genowych. Jednak terapia genowa jest wciąż technologią dla niemowląt, jeśli chodzi o warunki kliniczne. FDA zatwierdziła ponad 20 000 leków jedyny w swojej 115-letniej historii 5 terapii genowych. To stosunek ponad 4000:1. Doktor Anthony Davies, założyciel i dyrektor generalny założyciela firmy zajmującej się opracowywaniem i doradztwem w zakresie terapii genowej w Kalifornii wyjaśnił dlaczego:

Po zatwierdzeniu hitowej terapii komórkowej lub genowej pojawia się ogromny problem farmaceutyczno-ekonomiczny, na przykład we wskazaniu dotyczącym guza litego lub jednej z bardziej powszechnych chorób genetycznych. Są o wiele bardziej złożone. Są droższe w produkcji i trudniejsze do scharakteryzowania.

Na szczęście przeszkody nie są na tyle duże, aby przeszkodzić wszystkim obiecującym nowym osiągnięciom w terapii genowej mukowiscydozy. A ostatnie badania z Yale CF Center donieśli o pomyślnym zastosowaniu nanocząstek obciążonych ładunkiem terapii genowej w celu skorygowania mutacji związanych z mukowiscydozą w genie CFTR u myszy.

„To pierwsze badanie, które pokazuje, że przy pojedynczym dożylnym podaniu odczynników do edycji genów wiele narządów dotkniętych mukowiscydozą może odzyskać częściową funkcję CFTR” – powiedziała Marie Egan, lekarz medycyny, dyrektor Yale CF Center.

Pozytywny efekt zanikał z czasem, ale schemat leczenia polegający na powtarzanych dawkach przywracał efekt terapeutyczny. Dane reprezentują wcześniejsze etapy testów, ale nadal są to zmiany, które mogą przynieść ogromne korzyści pacjentom z mukowiscydozą

Pomimo takich postępów, wielu wciąż kwestionuje skuteczność terapii genowej najlepsza opcja; niektórzy zwrócili się ku innym technologiom. Partnerstwo między Vertex i Moderna w celu stworzenia leku CF opartego na mRNA zaowocowało już terapią, która ma przeszedł pomyślnie badania kliniczne i uzyskał aprobatę FDA i według dyrektora generalnego Moderny, Stéphane’a Bancela, jeszcze się tam nie skończyły:

Opracowanie przez firmę Moderna zastrzeżonej nanocząsteczki lipidowej do inhalacji w celu zapewnienia funkcjonalnego leczenia mukowiscydozy w płucach może doprowadzić do przełomowego osiągnięcia medycznego. Jesteśmy podekscytowani postępami poczynionymi w związku z nadchodzącym wprowadzeniem VX-522 do kliniki i cieszymy się na naszą stałą współpracę w celu opracowania metod leczenia podstawowej przyczyny mukowiscydozy.

Niektóre dzieci we Francji z mukowiscydozą niedawno zaczęto otrzymywać innowacyjne leczenie: bardziej „klasyczny lek” o nazwie Kaftrio, co zwiększa liczbę białek CFTR na powierzchni komórek i poprawia ich aktywność i funkcję.

Tak więc to rozproszone podejście polegające na przyglądaniu się wielu rodzajom terapii przynosi owoce, mile widziane wieści dla pacjentów z mukowiscydozą na całym świecie.

Ewolucyjne przyczyny wysokich wskaźników CF

Mutacja, która powoduje mukowiscydozę, pojawiła się we wczesnej epoce brązu i rozprzestrzeniła się w całej Europie podczas starożytnych migracji. Mukowiscydoza jest najczęstsza śmiertelna choroba genetyczna w USA, a mimo to ma cechy genetyczne, które powinny utrudniać jego rozprzestrzenianie się lub całkowicie usunąć mutację z puli genów. Oczekiwalibyśmy, że dobór naturalny wyeliminuje z populacji allele o negatywnych skutkach, a jednak w wielu populacjach znajdują się osobniki posiadające takie allele. Dlaczego więc te szkodliwe allele wciąż istnieją? Co może powstrzymywać dobór naturalny przed pozbyciem się ich?

Po pierwsze, aż do niedawnego pojawienia się nowych terapii, oczekiwana długość życia mukowiscydozy miała największe znaczenie pacjentów zmarło przed ukończeniem 14; lata temu większość przypadków była diagnozowana dopiero po osiągnięciu przez ofiary wieku rodzicielskiego. Dłuższa przewidywana długość życia oznacza, że ​​osoby, które przeżyły, mają większe szanse na przekazanie tych zabójczych mutacji.

Po drugie, CF jest recesywna choroba genetyczna; oznacza to, że oboje rodzice muszą być nosicielami jednej kopii genu, aby dziecko mogło urodzić się z tą chorobą, a nawet wtedy ryzyko wynosi 1 do 4. W większości przypadków te dwie cechy ograniczyłyby rozprzestrzenianie się śmiercionośny gen.

Jednak w przypadku mukowiscydozy stworzyli niszę ewolucyjną, która umożliwiła wzrost genu w populacji do punktu, w którym około 10 milionów Amerykanów trzymaj to. Wynika to częściowo z recesywnej natury genu: możesz mieć jedną kopię bez wykazywania jakichkolwiek objawów choroby. Tylko badanie genetyczne poinformuje Cię o obecności genu GF w Twoim DNA. Umożliwiło to „ciche” rozprzestrzenianie się genu w populacji.

Ale wciąż liczba przewoźników nie ma sensu. Nadal są za wysokie. Co jeszcze może tu wchodzić w grę?

Odpowiedź może leżeć w nieoczekiwanym miejscu: pandemiach chorób układu oddechowego, które nękały pokolenia w minionych stuleciach. Sugeruje się, że noszenie jednej kopii genu mukowiscydozy w rzeczywistości przyniosło korzyść ewolucyjną, zapobiegając śmierci ludzi gruźlica oraz cholera. Innymi słowy, negatywne skutki zaangażowanych genów zostały zrównoważone przez ich pozytywny wkład ewolucyjny.

W czasie epidemii cholery w 19cz wieku, który zabił miliony pierwotną przyczyną śmierci było odwodnienie. A studia na początku lat 90 wykazali, że myszy posiadające jedną kopię genu CF nie doświadczały biegunki i odwodnienia w takim samym stopniu i generalnie nie umierały po zakażeniu cholerą, w przeciwieństwie do „normalnych” myszy. A sugeruje nowsze badanie że sami pacjenci z mukowiscydozą mieli również wyższą odporność na cholerę iw dziwnej symbiozie mogli znaleźć ulgę w objawach mukowiscydozy, jeśli zostali zarażeni.

Wszystko to ma związek ze sposobem, w jaki CFTR bierze udział w transporcie wody do iz komórek. Jeśli nosiłeś gen mukowiscydozy, twój komórki zatrzymałyby wodę co oznacza, że ​​prawdopodobieństwo odwodnienia jest mniejsze, a jeśli masz mukowiscydozę, gęsty śluz zapobiegnie inwazji bakterii, powodując znacznie łagodniejsze objawy. Krótko mówiąc, nosiciele mukowiscydozy i pacjenci mieli większe szanse na przeżycie — mieli przewagę ewolucyjną.

To samo wydaje się być prawdą na gruźlicę, który rozprzestrzenia się przez bakterie atakujące płuca i wywołujące infekcję. A jak te bakterie się dostają? Przez ten sam kanał CFTR, który jest dysfunkcyjny u pacjentów z mukowiscydozą i częściowo dysfunkcyjny u nosicieli. W rezultacie pacjenci i nosiciele mukowiscydozy byli ponownie chronieni przed śmiertelną wówczas chorobą, która nękała społeczności na całym świecie.

To fascynująca teoria, opowieść o mutacji, która daje nosicielom selektywną przewagę nad chorobami, które spowodowały spustoszenie w globalnych populacjach. Nosiciele mieli większe szanse na przeżycie, a tym samym mieli większą szansę na przekazanie mutacji następnemu pokoleniu. Ta hipoteza jest obecnie uważana przez wielu za najlepsze wyjaśnienie dlaczego tak śmiertelna choroba genetyczna stała się tak powszechna.

Sam Moxon ma doktorat z inżynierii tkankowej i obecnie jest pracownikiem naukowym w dziedzinie medycyny regeneracyjnej. Jest niezależnym pisarzem zainteresowanym rozwojem nowych technologii w celu ulepszenia terapii medycznych. Śledź go na Twitterze @DrSamMoxon