Lek szeroko stosowany w leczeniu COVID-19 może stymulować ewolucję nowych wariantów SARS-CoV-2.

Lek, molnupirawir, działa poprzez wprowadzanie lawiny mutacji do genomu wirusa; pomaga to usunąć infekcje. Ale studium¹ z ponad 13 milionów sekwencji SARS-CoV-2 odkrył sekwencje, które noszą odciski palców molnupirawiru. Autorzy badania twierdzą, że wyniki sugerują, że leczenie molnupirawirem zapoczątkowało ewolucję linii wirusowych niosących liczne mutacje, które przynajmniej w niektórych przypadkach mają zdolność rozprzestrzeniania się na inne osoby.

Badanie zostało opublikowane na serwerze preprint medRxiv w styczniu. Nie został jeszcze zweryfikowany.

„Czy powinno to budzić niepokój – to jest pytanie otwarte” – mówi Jesse Bloom, wirusolog ewolucyjny z Fred Hutchinson Cancer Research Center w Seattle w stanie Waszyngton. Mutacje w genomie SARS-CoV-2 mogą pomóc wirusowi uniknąć odporności i stać się bardziej zakaźnym, ale większość mutacji może mu zaszkodzić.

Mimika molekularna

Molnupirawir został opracowany przez giganta farmaceutycznego Merck z siedzibą w Rahway w stanie New Jersey i został zatwierdzony przez organy regulacyjne w Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii pod koniec 2021 r. oraz w Australii na początku 2022 r. Badanie kliniczne sponsorowane przez firmę wykazało, że lek — pigułka przyjmowana przez pięć dni — zmniejszenie liczby hospitalizacji i zgonów u osób zagrożonych ciężkim przebiegiem COVID-19.

Molnupirawir naśladuje niektóre elementy składowe RNA, materiału genetycznego w SARS-CoV-2. Lek wprowadza do genomu wirusa mutacje, które sumują się, aby SARS-CoV-2 gorzej się replikował. Powoduje to wyraźne obniżenie poziomów SARS-CoV-2 w zakażonych komórkach ludzkich i chomikach².

Jednak naukowcy podnieśli możliwość, że w rzadkich przypadkach leczenie molnupirawirem może nie całkowicie wyeliminować SARS-CoV-2, umożliwiając niektórym osobom, które przyjęły lek, dalsze przenoszenie wirusa.

Jak pierwszy kontakt z COVID wypacza twoją odporność

Obawy te były w dużej mierze teoretyczne, dopóki Ryan Hisner, nauczyciel ze Stanów Zjednoczonych, który jest częścią luźno powiązanej społeczności obserwatorów wariantów SARS-CoV-2, zaczął zauważać osobliwe wzorce w sekwencjonowaniu danych z całego świata: wiele linii zawiera o wiele więcej mutacji niż ich najbliżsi krewni. Większość zmian genetycznych była typu indukowanego przez molnupirawir.

Przeprowadzona przez naukowców analiza globalnych sekwencji wykazała, że ​​częstość występowania podejrzanych linii znacznie wzrosła w 2022 r., czyli w pierwszym roku powszechnego stosowania molnupirawiru. Rodowody były również znacznie bardziej widoczne w danych sekwencjonowania z krajów, w których lek był używany – Stanów Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i Australii – niż w danych z krajów, które go nie zatwierdziły, takich jak Francja i Kanada.

Tam, gdzie dane dotyczące sekwencji SARS-CoV-2 obejmują wiek osobnika, z którego pobrano próbki, charakterystyczne linie pochodziły zwykle od osób starszych, które częściej przyjmują molnupirawir. A w Australii, gdzie molnupirawir był wstępnie umieszczany w domach opieki, naukowcy zidentyfikowali linię wirusową niosącą 25 mutacji, która zainfekowała co najmniej 20 osób, głównie po osiemdziesiątce i dziewięćdziesiątce.

Wśród linii, które wykazywały wpływ molnupirawiru, kilka – w tym ta z Australii – było reprezentowanych przez wiele sekwencji, co wskazuje, że były zdolne do rozprzestrzeniania się. „Powiedziałbym, że nasza praca eliminuje możliwość przeniesienia tych wirusów” – mówi członek zespołu Theo Sanderson, biolog obliczeniowy z Francis Crick Institute w Londynie.

Ewolucyjne ślepe zaułki?

Dowody łączące molnupirawir z sekwencjami o dużej mutacji są „poszlakowe”, powiedział Merck w oświadczeniu. „Autorzy zakładają, że te mutacje były związane z leczeniem molnupirawirem bez dowodów na to, że sekwencje wirusowe zostały wyizolowane od leczonych pacjentów”.

Bloom uważa, że ​​naukowcy dobrze argumentują, że leczenie molnupirawirem prowadzi do powstania wysoce zmutowanych wirusów, które mają zdolność rozprzestrzeniania się. Ale nie jest jasne, czy może to przyczynić się do powstania nowych wariantów koronawirusa, czy też po prostu tworzy słabe wirusy, które prawdopodobnie nie rozprzestrzenią się zbyt daleko. „SARS-CoV-2 już generuje wiele mutacji, nawet przy braku leczenia farmakologicznego” – dodaje.

Rustem Ismagilov, biobiolog ilościowy z California Institute of Technology w Pasadenie, mówi, że badanie podkreśla potrzebę szybkiego zmierzenia wszelkiego ryzyka, jakie molnupirawir stwarza dla powstania nowych wariantów i porównania ich z korzyściami leku. „Jeśli gramy w rosyjską ruletkę, lepiej poznajmy swoje szanse”.

Sarah Otto, biolog ewolucyjny z University of British Columbia w Vancouver w Kanadzie, mówi, że artykuł jest kolejnym ciosem dla dalszego stosowania molnupirawiru. Zauważa, że ​​badanie przeprowadzone na dużą skalę w Wielkiej Brytanii wykazało, że lek nie miał wpływu na liczbę hospitalizacji ani zgonów³. „Biorąc pod uwagę ryzyko na dużą skalę związane z tym mutagenem, który szybciej wytwarza nowe warianty, w tym warianty unikające odporności, zachęcam liderów zdrowia publicznego do wezwania do globalnego zaprzestania jego stosowania” – mówi Otto.