Naukowcy odkryli molekularny mechanizm degradacji receptorów lipoprotein o małej gęstości (LDL) przez białko PCSK9. Receptory te są odpowiedzialne za regulację poziomu cholesterolu, głównego składnika cząsteczek LDL, we krwi.

Zespół badawczy kierowany przez Kanadyjczyków dokonał przełomowego odkrycia w dążeniu do zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw chorób sercowo-naczyniowych i niektórych nowotworów. Zidentyfikowali mechanizm molekularny, dzięki któremu białko PCSK9 niszczy receptor lipoprotein o małej gęstości, najbogatszych cząstek cholesterolu we krwi.

Badania, którymi kierował Nabil G. Seidah, dyrektor Oddziału Badań Biochemicznych Neuroendokrynologii w Instytucie Badań Klinicznych w Montrealu i profesor medycyny na Uniwersytecie w Montrealu, zostały opublikowane w czasopiśmie Metabolizm molekularny.

Jego praca została wykonana we współpracy z Carole Fruchart Gaillard i współpracownikami z Wydziału Leków i Technologii dla Zdrowia Université de Paris-Saclay, a także z naukowcami z wydziału farmacji Uniwersytetu w Pizie we Włoszech.

Lipoproteiny o niskiej gęstości lub LDL mogą gromadzić się we krwi i prowadzić do miażdżycy i chorób serca. Poziom LDL i związanego z nim cholesterolu (LDLc) jest bezpośrednio modulowany przez zdolność receptorów LDL (LDLR) do pobierania LDL z krwiobiegu i jego internalizacji, głównie do komórek wątroby. Powierzchniowy LDLR kieruje LDL do komórki, w której jest wychwytywany, a LDLR powraca na powierzchnię w celu kolejnej rundy wychwytywania.

Rzadkie przypadki związane z białkiem PCSK9

Większość przypadków rodzinnej hipercholesterolemii jest związana z dysfunkcją LDLR. Ale rzadsze przypadki zostały powiązane z białkiem PCSK9, które laboratorium Seidaha odkryło w 2003 roku. PCSK9 jest również obecny w krwioobiegu, gdzie wiąże się z LDLR i promuje jego degradację przez komórki wątroby, uniemożliwiając mu powrót na powierzchnię w celu wychwytywania LDL. Niektórzy pacjenci z hipercholesterolemią mają „super PCSK9”, który zwiększa degradację LDLR.

W ostatnich latach dla pacjentów dostępne są wysoce skuteczne terapie, które hamują tę funkcję (tzw. 60 procent w porównaniu z konwencjonalnymi statynami.

Teraz praca Seidah i jego zespołu ujawnia wcześniej niezrozumiany mechanizm, za pomocą którego PCSK9 ciągnie LDLR w kierunku lizosomów, gdzie komórki degradują kompleks PCSK9-LDLR.

Kompleks trzech białek partnerskich

W swoim laboratorium Seidah i jego zespół przeprowadzili analizy strukturalne, które ujawniły powstawanie kompleksu trzech białek partnerskich PCSK9, w tym LDLR, CAP1 i HLA-C.

Stwierdzono, że kluczowe białko w układzie odpornościowym, HLA-C, odgrywa kluczową rolę: kieruje cały kompleks do lizosomów. HLA-C umożliwia rozpoznanie „ja”, a także stymuluje aktywność przeciwnowotworową limfocytów T.

PCSK9 ze swojej strony pomaga chronić przed wzrostem guzów i związanymi z nimi przerzutami poprzez zwiększenie poziomu HLA-C na powierzchni komórki.

Ostatecznie istnieje nadzieja, że ​​uda się opracować inhibitory, które zapobiegną interakcji PCSK9 i HLA-C oraz zablokują działanie PCSK9 na LDLR i HLA-C.

Przełom ten mógłby następnie zostać zastosowany w praktyce klinicznej w leczeniu patologii sercowo-naczyniowych, a także różnych rodzajów raka i przerzutów u pacjentów.

Odniesienie: „Interakcje molekularne PCSK9 z hamującym nanociałem, CAP1 i HLA-C: Funkcjonalna regulacja poziomów LDLR” Carole Fruchart Gaillard, Ali Ben Djoudi Ouadda, Lidia Ciccone, Emmanuelle Girard, Sepideh Mikaeeli, Alexandra Evagelidis, Maïlys Le Dévéhat, Delia Susan-Resiga, Evelyne Cassar Lajeunesse, Hervé Nozach, Oscar Henrique Pereira Ramos, Aurélien Thureau, Pierre Legrand, Annik Prat, Vincent Dive i Nabil G. Seidah, 22 grudnia 2022 r., Metabolizm molekularny.
DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101662

Badanie zostało sfinansowane przez CIHR Foundation, Canada Chair in Precursor Proteolysis oraz Fondation Leducq. Organizacja SOLEIL dostarczyła również materiały badawcze.