Różnice genetyczne między ludźmi mogą powodować lub zmieniać ciężkość różnych chorób i wpływać na skuteczność leczenia. Naukowcy identyfikują takie warianty genetyczne, porównując sekwencję genomu danej osoby ze standardem, który jest znany jako genom referencyjny.

Genom referencyjny jest tworzony przez połączenie części genomów wielu różnych ludzi w jedną sekwencję. Oryginalny genom referencyjny został opracowany przez Human Genome Project dwie dekady temu. Był stale aktualizowany, ponieważ sekwencjonowanie genomu stało się dokładniejsze i udostępniono więcej danych. Ale pojedynczy genom referencyjny nie może reprezentować różnorodności genetycznej gatunku ludzkiego. W szczególności większe zmiany genetyczne, znane jako zmiany strukturalne, są trudne do zidentyfikowania przy użyciu pojedynczego genomu referencyjnego.

Konsorcjum finansowane przez NIH opracowało referencyjny „pangenom”, który reprezentuje większą różnorodność genetyczną człowieka. Aby to zrobić, zebrali sekwencje genomu od 47 osób. Około połowa miała afrykańskie pochodzenie. Większość pozostałych pochodziła z Ameryki Łacińskiej oraz Azji Południowej i Wschodniej. Tylko jeden miał europejskie pochodzenie. Korzystając z zaawansowanych algorytmów komputerowych, naukowcy dopasowali odpowiednie sekwencje w różnych genomach.

Pangenom przypomina mapę tranzytową, z różnymi liniami reprezentującymi każdy składowy genom. Linie nakładają się tam, gdzie sekwencje pasują i rozgałęziają się tam, gdzie sekwencje się rozchodzą. Pierwszy szkic pangenomu został opublikowany w r Natura 10 maja 2023 r. Opublikowano również cztery artykuły towarzyszące.

Aby oszacować kompletność genomów, naukowcy porównali je z pierwszą kompletną sekwencją ludzkiego genomu opublikowaną w 2022 r. Średnio genomy obejmowały ponad 99% oczekiwanej sekwencji. Dokładnie zmontowano ponad 99% każdego genomu.

Pangenom uchwycił prawie wszystkie warianty ludzkiego genomu, które zostały zidentyfikowane przy użyciu istniejącego genomu referencyjnego, zwanego GRCh38. Ale wykraczało to również poza istniejące odniesienia na kilka sposobów. Naukowcy odkryli ponad 1100 przypadków duplikacji genów w pangenomie, których brakowało w GRCh38. Pangenom zawiera również o ponad 100 milionów więcej par zasad – „liter” DNA – niż GRCh38. Wykorzystanie pangenomu do identyfikacji małych wariantów w danych sekwencjonowania zmniejszyło liczbę błędów o 34% w porównaniu z użyciem GRCh38.

Warianty strukturalne mogą być szczególnie trudne do wykrycia przy użyciu pojedynczego genomu referencyjnego. Obejmują one delecję, duplikację lub przegrupowanie długich odcinków DNA. Większość nowych par zasad znalezionych w pangenomie znajdowała się w regionach, które wcześniej były nierozwiązane z powodu zmienności strukturalnej. Naukowcy zidentyfikowali nieznane wcześniej zmiany strukturalne w kilku miejscach, w których możliwych jest wiele takich zmian. W sumie średnia liczba zidentyfikowanych zmian strukturalnych wzrosła ponad dwukrotnie.

Autorzy zauważają, że opublikowany pangenom jest tylko pierwszą wersją roboczą. Konsorcjum ma ostatecznie nadzieję na stworzenie bardziej szczegółowego pangenomu obejmującego genomy 350 osób. Posiadanie różnorodnych odniesień może pomóc w zapewnieniu, że przyszłe badania genomiczne przyniosą korzyści ludziom z różnych środowisk.

„Od 2000 r. mamy serię coraz dokładniejszych reprezentacji jednego genomu” — mówi członek konsorcjum, dr David Haussler z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Santa Cruz i Instytutu Medycznego Howarda Hughesa. „Ale bez względu na to, jak dokładnie przedstawisz jeden genom, nie będzie on reprezentował całej ludzkości. Teraz jest punkt zwrotny: już nie genomika jednego standardowego ludzkiego genomu, ale genomika dla wszystkich”.