Myszy, które naśladowały objawy stwardnienia rozsianego (SM) i przygotowane w laboratorium ludzkie komórki mózgowe, po leczeniu nowatorskim inhibitorem funkcji białka o nazwie ESI1, wykazały zdolność do regeneracji istotnych powłok mielinowych, które chronią zdrowe funkcjonowanie aksonów.

Ten przełom, opublikowany w r Komórkawydaje się przezwyciężać trudności, które od dawna udaremniały poprzednie próby odwrócenia uszkodzenia nerwów, które pozbawia osoby chore na stwardnienie rozsiane kontroli motorycznej i stopniowo osłabia funkcje poznawcze wielu osób w miarę starzenia się.

„Obecnie nie ma skutecznych terapii odwracających uszkodzenia mieliny w wyniszczających chorobach demielinizacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane” – mówi autor korespondenta, dr Q. Richard Lu, ekspert ds. badań mózgu w Cincinnati Children’s. „Te odkrycia są znaczące, ponieważ oferują nowe ścieżki leczenia, które potencjalnie przesuwają punkt ciężkości terapeutycznej z samego leczenia objawów na aktywne promowanie naprawy i regeneracji mieliny”.

Promowanie uzdrowienia poprzez usuwanie przeszkód

Kluczowym spostrzeżeniem leżącym u podstaw nowych odkryć była obserwacja, że ​​obszary mózgu uszkodzone przez stwardnienie rozsiane nadal zawierają rodzaj komórek potrzebnych do naprawy uszkodzeń mieliny, ale choroba aktywuje inne typy komórek i sygnały, które łączą siły, aby wyciszyć funkcję naprawczą.

Te przydatne komórki w mózgu, zwane oligodendrocytami, są odpowiedzialne za wytwarzanie osłonek mielinowych, które owijają się wokół przypominających kabel części komórek nerwowych zwanych aksonami, podobnie jak plastikowa izolacja wokół drutu. Kiedy ochronna mielina ulega uszkodzeniu, czy to w wyniku choroby, czy starzenia się, sygnalizacja nerwowa zostaje zakłócona. W zależności od tego, dokąd prowadzą uszkodzone nerwy, zakłócenia mogą wpływać na ruch, wzrok, myślenie i tak dalej.

Zasadniczo zespół badawczy znalazł sposób na wyciszenie procesu naprawy, pozwalając oligodendrocytom (OL) na swobodne wykonywanie swojej pracy.

Ustalenie zmian genetycznych i sygnałów zaangażowanych w proces wyciszania naprawczego oraz znalezienie związku drobnocząsteczkowego, który może odwrócić wyciszenie, było złożonym przedsięwzięciem. W projekcie, który trwał ponad pięć lat, wzięło udział czterech pierwszych autorów i 29 współautorów z Cincinnati Children’s, Uniwersytetu Cincinnati i 14 innych instytucji, w tym uniwersytetów w Australii, Chinach, Niemczech, Indiach, Singapurze i Zjednoczone Królestwo.

Wśród kluczowych ustaleń zespołu:

Identyfikacja mechanizmu zapobiegającego wytwarzaniu mieliny w stwardnieniu rozsianym

Analiza przechowywanych tkanek z sekcji zwłok ujawniła, że ​​OL w obrębie zmian stwardnienia rozsianego nie posiadały aktywującego znacznika histonowego zwanego H3K27ac, jednocześnie wyrażając wysoki poziom dwóch innych represyjnych znaczników histonowych H3K27me3 i H3K9me3 związanych z wyciszaniem aktywności genu.

Znalezienie związku, który może odwrócić wyciszenie

Zespół badawczy przeszukał bibliotekę setek małych cząsteczek, o których wiadomo, że celują w enzymy, które mogą modyfikować ekspresję genów i wpływać na wyciszone OL. Zespół ustalił, że związek ESI1 (inhibitor wyciszania epigenetycznego-1) był prawie pięć razy silniejszy niż jakikolwiek inny związek, który rozważali.

Związek potroił poziomy pożądanego znacznika histonowego H3K27ac w OL, jednocześnie gwałtownie zmniejszając poziomy dwóch represyjnych znaczników histonowych. Ponadto badanie ujawnia nowy sposób, w jaki ESI1 sprzyja tworzeniu w jądrze komórkowym specjalnych, pozbawionych błony ośrodków regulacyjnych, zwanych „kondensatami biomolekularnymi”, które kontrolują poziom tłuszczu i cholesterolu.

Węzły te pełnią rolę centralnych punktów stymulujących produkcję niezbędnych tłuszczów i cholesterolu potrzebnych do wytworzenia mieliny, kluczowego składnika włókien nerwowych.

Wykazano korzyści u myszy i tkanki ludzkiej hodowanej w laboratorium

Zarówno u starzejących się myszy, jak i myszy naśladujących stwardnienie rozsiane, leczenie ESI1 pobudziło produkcję osłonki mielinowej i poprawiło utracone funkcje neurologiczne. Testy obejmowały śledzenie aktywacji genów, pomiary mikroskopijnych nowych osłonek mielinowych otaczających aksony i obserwację, że leczone myszy szybciej poruszały się w wodnym labiryncie.

Następnie zespół przetestował leczenie na hodowanych w laboratorium ludzkich komórkach mózgowych. Zespół wykorzystał rodzaj organoidów mózgowych, organoidy mielinowe, które są znacznie bardziej uproszczone niż pełny mózg, ale nadal wytwarzają złożone komórki mielinizujące. Jak wynika z badania, gdy organoidy wystawiono na działanie ESI1, leczenie spowodowało wydłużenie osłonki mielinowej komórek mielinizujących.

Implikacje i dalsze kroki

Stwardnienie rozsiane jest najczęstszą i najbardziej znaną z kilku głównych chorób neurodegeneracyjnych. Nowe odkrycia mogą zapoczątkować nowe podejście do powstrzymywania zwyrodnieniowych skutków tych schorzeń, mówi Lu.

Zabieg regeneracji mieliny może być również pomocny dla osób wracających do zdrowia po urazach mózgu i rdzenia kręgowego.

Jednak najdalej idącą konsekwencją badania jest możliwość wykorzystania ESI1 lub podobnych związków w celu spowolnienia lub nawet odwrócenia strat poznawczych, które często występują podczas starzenia. Wiele badań wykazało, że utrata mieliny odgrywa rolę w związanej z wiekiem utracie funkcji poznawczych, mówi Lu.

Konieczne są jednak dalsze badania w celu ustalenia, czy można rozpocząć badania kliniczne na ludziach w celu oceny ESI1 jako potencjalnego leczenia. Na przykład może zaistnieć potrzeba modulowania działania ESI1 poprzez dostosowanie dawki i czasu trwania leczenia lub zastosowanie „terapii pulsacyjnej” w określonych oknach czasowych. Konieczne są także dalsze badania, aby ustalić, czy można zaprojektować od podstaw nawet skuteczniejsze związki niż ESI1.

„To badanie to początek” – mówi Lu. „Przed odkryciem ESI1 większość naukowców uważała, że ​​niepowodzenie remielinizacji w stwardnieniu rozsianym wynika z zahamowania rozwoju prekursorów. Teraz przedstawiamy dowód na to, że odwrócenie działania wyciszającego w OL obecnych w uszkodzonym mózgu może umożliwić regenerację mieliny”.