13 czerwca 2023 r

Mapowanie rozwoju komórek odpornościowych zwalczających infekcje

Naukowcy z Salk rozwiązują zagadkę „BAFfling” dotyczącą rozwoju komórek odpornościowych zwalczających infekcje i raka u myszy

13 czerwca 2023 r

LA JOLLA — Układ odpornościowy chroni organizm przed najeźdźcami, takimi jak bakterie, wirusy lub nowotwory, dzięki skomplikowanej sieci białek, komórek i narządów. Wyspecjalizowane komórki odpornościowe, zwane cytotoksycznymi komórkami T, mogą przekształcić się w krótkotrwałe komórki efektorowe, które zabijają zainfekowane lub rakowe komórki w naszym ciele. Niewielka część tych komórek efektorowych pozostaje po infekcji i staje się dłużej żyjącymi komórkami pamięci, które „pamiętają” infekcje i reagują, gdy infekcje pojawiają się ponownie. Jednak niewiele było wiadomo o tym, co wpływa na transformację cytotoksycznych limfocytów T w te podtypy efektorowych i pamięciowych komórek T.

Teraz profesor Susan Kaech z Instytutu Salk i profesor nadzwyczajna Diana Hargreaves odkryli, że kompleks białek o nazwie cBAF może otwierać lub zamykać genetyczne „drzwi” w celu kontrolowania losu komórek T. Badanie, opublikowane w Odporność 13 czerwca 2023 r. wyjaśnia, w jaki sposób limfocyty T zwalczają i zapamiętują infekcje oraz toruje drogę do opracowania skuteczniejszych szczepionek i leków przeciwnowotworowych.

„Pokazaliśmy, jak limfocyty T przekształcają się w wyspecjalizowane podtypy podczas infekcji i co się dzieje, gdy zepsują plan genetyczny. Bez tego planu genetycznego limfocyty T mogą nie być w stanie rozwiązać lub zapamiętać infekcji lub mogą stać się nowotworowe, jak obserwujemy w przypadku chłoniaka z limfocytów T” – mówi Kaech, starszy i współautor, dyrektor NOMIS Center for Immunobiology and Patogeneza Mikrobiologiczna i kierownik Katedry NOMIS. „Odkrycie, że kompleks białkowy cBAF jest niezbędny do tworzenia różnych podtypów limfocytów T, otwiera nowe pytania, na przykład czy możemy kontrolować ten proces, aby zoptymalizować funkcję komórek odpornościowych do leczenia raka?”

Na pytanie, w jaki sposób cytotoksyczne limfocyty T przekształcają się w efektorowe i pamięciowe limfocyty T, można odpowiedzieć, przyglądając się, w jaki sposób są one tworzone – proces, który opiera się na instrukcjach genetycznych zawartych w chromatynie. Chromatyna składa się z mieszanki kodu genetycznego (DNA), który działa jak instrukcje, a także białek i RNA, które regulują i chronią te instrukcje. Zmiana układu chromatyny w komórce ujawnia lub ukrywa różne sekcje kodu genetycznego, co z kolei zmienia dostępne instrukcje. Gdy instrukcje są dostępne, białka zwane czynnikami transkrypcyjnymi określają, czy i jak często są one czytane.

Naukowcy wiedzieli, że chromatyna działa jak rusztowanie – chroniąc wewnętrzny kod genetyczny i osłaniając go przed czynnikami transkrypcyjnymi. Aby czynniki transkrypcyjne mogły uzyskać dostęp do tych instrukcji, prawdopodobnie potrzebują pomocy remodelującego chromatynę cBAF, który może sygnalizować białka i RNA w celu ujawnienia kodu genetycznego czynników transkrypcyjnych.

„Przebudowa chromatyny jest niezbędna do określenia tożsamości komórek”, mówi współautor Bryan McDonald, doktorant w laboratorium Kaech. „W innych typach komórek kompleks przebudowy chromatyny cBAF był znany z odgrywania głównej roli w różnicowaniu komórek. Chcieliśmy wiedzieć, czy cBAF jest również ważny dla różnicowania cytotoksycznych limfocytów T”.

Kompleks cBAF składa się z wielu podjednostek, w tym ARID1A. Aby zbadać rolę ARID1A w przebudowie chromatyny w komórkach T, zespół zbadał komórki T z podjednostkami ARID1A i bez nich u myszy. Po tygodniowej infekcji wirusowej (w celu wywołania odpowiedzi immunologicznej komórek T) naukowcy szukali zmian w strukturze chromatyny, lokalizacji białek i dostępności kodu genetycznego.

„Krajobraz chromatyny ewoluował ogromnie w trakcie infekcji” – mówi współautor Brent Chick, doktorant w laboratorium Hargreaves. „Kompleksy cBAF niosące podjednostkę ARID1A były kluczowe w rearanżacji chromatyny, aby czynniki transkrypcyjne mogły uzyskać dostęp do kodu genetycznego, który instruuje rozwój różnych podtypów komórek T o wyspecjalizowanych funkcjach”.

Bez ARID1A cytotoksyczne limfocyty T nie mogłyby przekształcić się w krótkotrwały podtyp efektorowy o szybkiej odpowiedzi. Utrata ARID1A nie zapobiegła przekształceniu cytotoksycznych limfocytów T w ich podtyp pamięci o dłuższej żywotności, ale komórki pamięci wytworzone bez ARID1A nie były tak skuteczne w reagowaniu na ponowną infekcję wirusową. Wreszcie tworzenie komórek T pamięci, które znajdują się w narządach, takich jak płuca lub jelito cienkie, było zależne od ARID1A. Bez ARID1A rezydujące w tkance limfocyty T pamięci nie mogłyby w ogóle się rozwijać.

ARID1A był kluczowym graczem, jak podejrzewał zespół. Mechanizm był teraz jasny – podczas infekcji kompleksy cBAF z ARID1A otwierają różne „drzwi” chromatyny, aby ujawnić kod genetyczny czynnikom transkrypcyjnym, które następnie decydują o losie cytotoksycznych komórek T. Ustalenie tego nowego mechanizmu toruje drogę do zbadania, w jaki sposób przebudowa chromatyny, kod genetyczny i czynniki transkrypcyjne razem przyczyniają się do skutecznej odpowiedzi układu odpornościowego.

„Nasze badania pokazują, że usunięcie ARID1A z równania odpowiedzi immunologicznej może znacznie pogorszyć naszą zdolność do zwalczania infekcji” – mówi Hargreaves, współautor i posiadacz Richard Heyman and Anne Daigle Endowed Developmental Chair. „Mam nadzieję, że nasze odkrycia zainspirują nowe pytania w badaniach nad chorobami zakaźnymi i nowotworami – i że wykazaliśmy wartość wspólnego zadawania tych pytań”.

Następnie naukowcy planują zbadać ten mechanizm za pomocą ludzkich limfocytów T. Ponadto mają na celu rozeznanie, w jaki sposób proces ten wpływa na limfocyty T pamięci, ponieważ są one cennymi narzędziami prognostycznymi do oceny ludzkich nowotworów.

Inni autorzy to Nasiha Ahmed, Mannix Burns, Shixin Ma, Eduardo Casillas, Dan Chen, Thomas Mann, Carolynn O’Connor i Nasun Hah z Salk Institute.

Praca była wspierana przez National Institutes of Health (F31HL158235, F99CA274688, 5T32GM133351, 2T32CA009370, R37 AI066232, AI151123, NCI CCSG: P30 014195), Pew-Stewart Scholars for Cancer Research, American Cancer Society Research Scholar Award, Rak Research Institute, Damon Runyon Cancer Research Foundation, grant Shared Instrumentation (S10-OD023689), Chapman Foundation i Helmsley Charitable Trust.

DOI: 10.1016/j.immuni.2023.05.005