Medycyna precyzyjna w NASH
Celowanie w nową biologię za pomocą nukleotydów terapeutycznych
Odkrywając nowe cele chorobowe, nasi chemicy i biochemicy wykorzystują nowe technologie do tworzenia nowej generacji środków terapeutycznych — wykraczających poza tradycyjne małe cząsteczki, przeciwciała monoklonalne i peptydy. Leki oparte na nukleotydach mają tę zaletę, że mogą selektywnie zakłócać ekspresję białek indukowaną przez te warianty przy użyciu nowych antysensownych oligonukleotydów (ASO) skierowanych do wątroby.
We współpracy z Ionis Pharmaceuticals badamy, w jaki sposób ASO mogą ograniczać szkodliwe działanie PNPLA3 wariant mający na celu przywrócenie rozpadu tłuszczu w wątrobie lub naśladowanie ochronnego działania mutacji LoF w HSD17B13 gen.
Po zgłoszeniu pierwszych przedklinicznych dowodów na to PNPLA3 Terapia ASO poprawiła wiele stadiów NASH, w tym akumulację lipidów, zapalenie i zwłóknienie oraz stłumiła ekspresję genu PNPLA3 148M białko,7 następnym krokiem jest zbadanie tego samego podejścia w badaniach klinicznych. W drugim programie badamy potencjał terapii ASO w leczeniu pacjentów bez HSD17B13 wariant ochronny, który w badaniach genetycznych na ludziach wykazano, że raczej chroni przed bardziej zaawansowanymi postaciami chorób wątroby, w tym HCC i śmiertelnością związaną z wątrobą, ale nie przed stłuszczeniem.4,9 Tak więc, naśladując ochronny mechanizm LoF HSD17B13, możliwe może być zapobieganie postępowi choroby, a nawet zmniejszenie uszkodzenia wątroby.
Aby zoptymalizować podejście medycyny precyzyjnej, niezbędne jest dostarczanie ASO do odpowiednich komórek wątroby tam, gdzie są potrzebne. Nasze ASO są zatem przyłączone do N-acetylogalaktozaminy (GalNAc), cząsteczki cukru rozpoznawanej przez receptory na hepatocytach i szybko wchłanianej do wnętrza komórek wraz z ładunkiem ASO. Ten selektywny wychwyt ma na celu zapewnienie leczenia we właściwej dawce i we właściwym miejscu w celu zminimalizowania skutków ubocznych.
Poszukiwania nieinwazyjnej diagnostyki NASH
Biopsja wątroby jest obecnie stosowana w celu potwierdzenia rozpoznania NASH, ale jest inwazyjna, niesie ze sobą ryzyko krwawienia, jest kosztowna i nie nadaje się do bieżącego monitorowania postępu choroby. Dlatego wspieramy badania mające na celu identyfikację nieinwazyjnych biomarkerów diagnostycznych do wykorzystania w naszych badaniach klinicznych, a następnie w praktyce klinicznej. Jesteśmy aktywni zarówno w konsorcjach badawczych uczelni i przemysłu Litmus w Europie, jak i NIMBLE w USA, których celem jest opracowanie i solidna walidacja potencjalnych biomarkerów krwi i obrazowania dla NASH.
Nasi naukowcy współpracują również z wiodącymi partnerami akademickimi i komercyjnymi z University of Newcastle w Wielkiej Brytanii, Nashville Biosciences w USA i University of Hong Kong, aby przeprowadzić sekwencjonowanie całego genomu w kohortach pacjentów z NASH. Badają genetyczne czynniki zwłóknienia i progresji choroby, aby lepiej zrozumieć biologię choroby i zidentyfikować potencjalne nowe cele i biomarkery dla medycyny precyzyjnej. Dzięki tej współpracy i naszym programom badań klinicznych będziemy analizować DNA i dane kliniczne z różnych populacji, aby uzyskać nowe informacje, które, mamy nadzieję, przybliżą nas do dokładnej, przyjaznej dla pacjenta diagnostyki.
Mamy nadzieję, że w ciągu mniej niż 10 lat wykażemy, że podejście medycyny precyzyjnej może przynieść znaczące korzyści pacjentom z NASH. Musimy wykazać, że poprawa histologicznej oceny NASH u tych pacjentów przekłada się na korzystny wpływ na trudne wyniki, takie jak HCC i śmiertelność. Potrzebujemy również lepszego zrozumienia mechanizmów działania wariantów w PNPLA3, HSD17B13 i PSD3 oraz innych genów zaangażowanych w NASH oraz tego, w jaki sposób wchodzą one w interakcje i mogą być celem leczenia skojarzonego. To ekscytujący czas dla badań NASH i jesteśmy bardzo zachęceni tym, co już osiągnęliśmy.
