Osoby z nieuleczalną dystroficzną postacią pęcherzowego oddzielania się naskórka (DEB) mogą wkrótce uzyskać dostęp do eksperymentalnej terapii genowej dostarczanej w żelu do stosowania miejscowego, który jest obecnie analizowany przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA).

W badaniu fazy 3 pacjentów z DEB „stwierdziliśmy, że wielokrotne miejscowe stosowanie B-VEC [beremagene geperpavec]terapia genowa oparta na HSV-1, skutkowała większym prawdopodobieństwem całkowitego wyleczenia rany niż miejscowe stosowanie placebo przez okres do 6 miesięcy” – napisali autorzy badania. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie The New England Journal of Medicine 15 grudnia. „Dłuższe i większe próby są uzasadnione w celu określenia trwałości efektu i ryzyka związanego z tym podejściem” – zauważają autorzy.

Dr M. Peter Marinkovich

„Wyniki dowodzą, że B-VEC, pierwsza miejscowa terapia genowa in vivo, która osiągnęła późny etap rozwoju, może wyleczyć DEB” – starszy autor M. Peter Marinkovich, MD, profesor nadzwyczajny dermatologii na Stanford University School of Medicine, Redwood City , Kalifornia, powiedział Wiadomości medyczne Medscape w rozmowie telefonicznej.

„W przeszłości DEB była bardzo wyspecjalizowaną chorobą, którą widziała tylko garstka dermatologów, ale nie mogła wiele zrobić, aby ją wyleczyć” – powiedział. „Dzięki terapii genowej znacznie więcej dermatologów, którzy mogą nie być zaznajomieni z DEB, będzie mogło leczyć tych pacjentów w swoich gabinetach”. Oczekuje się, że pielęgniarki będą mogły podawać pacjentom leczenie w domu – dodał.

Rzadka, zagrażająca życiu genetyczna choroba pęcherzowa

DEB, rzadka choroba, która dotyka od 1 do 3 osób na milion w Stanach Zjednoczonych, jest spowodowana mutacjami w COL7A1 gen kodujący łańcuch alfa-1 białka kolagenu typu VII (C7). C7 tworzy kotwiczące włókienka, które przyczepiają naskórek do leżącej pod nim tkanki łącznej skóry.

COL71A mutacje, które prowadzą do wadliwego, zmniejszonego lub nieobecnego C7, mogą sprawić, że skóra będzie tak delikatna, że ​​rozdziera się przy najlżejszym dotyku. Doprowadziło to do tego, że pacjentów nazywano „dziećmi motyli”. Tkanki nabłonkowe tworzą się pęcherze i blizny, powodując zwężenia przełyku i dróg moczowo-płciowych, zrosty palców, niedożywienie, niedokrwistość, infekcje oraz uciążliwy świąd i ból. Zachorowalność i śmiertelność są wysokie. Główną przyczyną śmierci dorosłych są rany przewlekłe prowadzące do agresywnych raków płaskonabłonkowych.

Pierwsza terapia DEB, w ramach przeglądu FDA

B-VEC przywraca białko C7 za pomocą zmodyfikowanego wektora wirusa opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1) z defektem replikacji w celu dostarczenia COL7A1 bezpośrednio do komórek skóry w celu przywrócenia funkcjonalnych włókienek białka C7, które stabilizują strukturę skóry.

Na podstawie informacji produkcyjnych przekazanych do FDA w grudniu 2022 r. agencja przedłużyła termin wydania decyzji o zatwierdzeniu o 3 miesiące, do 19 maja 2023 r., wynika z oświadczenia firmy Krystal Biotech, twórcy B-VEC i firmy sponsor kol NEJM badanie.

Marinkovich i jego współpracownicy przeprowadzili podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną próbę GEM-3 B-VEC w trzech ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. 31 uczestników badania było w wieku od 1 do 44 lat (mediana wieku 16 lat) i miało genetycznie potwierdzone DEB (30 z postacią recesywną i jedna z formą dominującą).

Dla każdego uczestnika wybrano parę ran, które były dopasowane pod względem wielkości, regionu i wyglądu. Rany w każdej parze zostały losowo przydzielone do cotygodniowych aplikacji żelu B-VEC lub placebo przez 26 tygodni.

Wyniki badania obejmowały:

• Całkowite wygojenie po 6 miesiącach nastąpiło w 67% ran leczonych B-VEC (w tym rana u pacjenta z dominującym DEB) w porównaniu z 22% tych, którzy otrzymywali placebo (95% CI, 24 – 68; P = 0,002).

• Całkowite wygojenie po 3 miesiącach nastąpiło w 71% ran leczonych B-VEC w porównaniu z 20% ran, które otrzymały placebo (95% CI, 29 – 73; P < 0,001).

• Średnia zmiana nasilenia bólu od wartości początkowej do tygodnia 22. podczas zmiany opatrunku u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, określona na podstawie wizualnej skali analogowej, wyniosła -0,88 dla B-VEC w porównaniu z -0,71 dla placebo (skorygowana średnia różnica metodą najmniejszych kwadratów, -0,61, 95% CI, -1,10 do -0,13); podobne średnie zmiany obserwowano w tygodniach 24 i 26.

• Wśród wszystkich pacjentów 58% miało co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. Większość działań niepożądanych była łagodna lub umiarkowana. Najczęściej występowały świąd, dreszcze i rak kolczystokomórkowy (SCC), które zgłaszano u trzech pacjentów (przypadki raka kolczystokomórkowego występowały w miejscach rany, które nie były narażone na działanie B-VEC ani placebo). Poważne zdarzenia niepożądane, niezwiązane z leczeniem, wystąpiły u trzech pacjentów: biegunka, niedokrwistość, zapalenie tkanki łącznej oraz dodatni wynik posiewu krwi związany z cewnikiem do hemodializy.

„Dzięki możliwości leczenia pacjentów za pomocą miejscowej terapii genowej dermatologia wkracza w nową erę możliwości leczenia” – powiedział Marinkovich w wywiadzie.

Dodał, że naukowcy byli zaskoczeni, że terapia genowa in vivo, którą można ponownie zastosować, działa tak dobrze. Terapia genowa in vivo była nękana występowaniem reakcji immunologicznych przeciwko zastosowanym wektorom wirusowym, wyjaśnił Marinkovich. Ale ponieważ wirus opryszczki pospolitej ewoluował tak, aby uniknąć układu odpornościowego, jego zespół mógł używać wektora wirusowego co tydzień przez sześć miesięcy bez reakcji zapalnych.

„Niezdolność układu odpornościowego do zwalczania lub pozbycia się wirusa opryszczki pospolitej czyni go złym jako choroba, ale jako wektor terapii genowej zapewnia ogromną przewagę” – dodał.

dr Christena Ebensa

Poproszony o komentarz na temat wyników, Christen Ebens, MD, MPH, adiunkt na Wydziale Pediatrii na Uniwersytecie Minnesoty w Minneapolis, którego zainteresowania kliniczne i badawcze obejmują EB, nazwał wyniki ekscytującymi dla pacjentów, rodzin i lekarzy.

„Efekty uboczne były minimalne, a co ważne, użycie wektora HSV niezdolnego do replikacji oznacza, że ​​gen użyteczny nie integruje się z DNA pacjenta” – powiedział w wywiadzie Ebens, który nie był zaangażowany w badanie. „B-VEC nie jest lekarstwem na całe życie, ale potencjalnie skuteczną terapią podtrzymującą wymagającą powtarzanych dawek” – dodała.

Chociaż naukowcy nie stwierdzili klinicznie istotnych reakcji immunologicznych na B-VEC, Ebens powiedziała, że ​​chciałaby zobaczyć wyniki dłuższych badań nad leczeniem. „Będziemy chcieli, aby pacjenci nie wytwarzali przeciwciał neutralizujących przeciwko B-VEC lub jego składnikom, ponieważ takie przeciwciała mogą spowodować nieskuteczność leczenia lub spowodować znaczące skutki uboczne”.

dr Vanessy Holland

W wywiadzie Vanessa R. Holland, MD, profesor nadzwyczajny kliniczny na Wydziale Dermatologii UCLA Health, Burbank, Kalifornia, która również nie brała udziału w badaniu, powiedziała, że ​​„miejscowy HSV-1 z defektem replikacji jest genialnym wektorem dostarczyć zubożony kolagen”. Dodała, że ​​„taki pojazd może znacząco zmienić leczenie tych zaburzeń i poprawić lub wydłużyć życie poprzez zminimalizowanie potencjalnie śmiertelnych powikłań”.

dr Paras Vakharia

Paras P. Vakharia, MD, PharmD, adiunkt dermatologii na Northwestern University w Chicago, który również nie brał udziału w badaniu, był zaskoczony wysokim odsetkiem zagojonych ran i ran, które pozostały zagojone w czasie.

W wywiadzie Vakharia dodał, że chciałby wiedzieć, czy u pacjentów z długotrwałym leczeniem rozwijają się przeciwciała przeciwko HSV i C7 oraz czy pojawią się problemy związane z dostępnością leków.

B-VEC do leczenia innych schorzeń

Marinkovich zauważył, że trwające badanie kliniczne fazy 1, również sponsorowane przez Krystal Biotech, wykorzystuje wektor HSV-1 do dostarczenia innego leku biologicznego (KB105) w celu ustalenia dawki i bezpieczeństwa w leczeniu rybiej łuski. Dodał, że chciałby zbadać zastosowanie B-VEC w leczeniu DEB na powierzchniach błony śluzowej, w tym w jamie ustnej, oku i przełyku.

Autorzy dwóch artykułów redakcyjnych, które towarzyszyły badaniu, odnieśli się również do innych schorzeń, które może leczyć B-VEC.

To badanie „podkreśla potencjalne przyszłe badania” – pisze dr David V. Schaffer, profesor inżynierii chemicznej i biomolekularnej, bioinżynierii oraz biologii molekularnej i komórkowej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley w jednym z artykułów redakcyjnych.

Do ważnych kwestii, o których wspomniał, należy prawdopodobieństwo, że leczenie będzie trwało całe życie; niezdolność HSV do penetracji nienaruszonej skóry, co sprawia, że ​​B-VEC nie nadaje się do zapobiegania rozwojowi nowych ran; oraz niezdolność tego leczenia do leczenia zmian EB wzdłuż przewodu pokarmowego. „Ta ważna próba opiera się na sukcesach terapii genowej i rozszerza je na nowe cele i wektory, co stanowi postęp dla pacjentów” – dodaje.

W drugim artykule redakcyjnym doktor medycyny Aimee S. Payne, profesor dermatologii na Uniwersytecie Pensylwanii w Filadelfii, poruszyła kwestię, czy sukces kliniczny B-VEC w leczeniu DEB można przełożyć na inne choroby genetyczne.

„Preparaty do podawania do oczu, jamy ustnej, przewodu pokarmowego lub dróg oddechowych miałyby wielką wartość w leczeniu pozaskórnych objawów pęcherzowego oddzielania się naskórka i innych chorób genetycznych” – pisze.

Odnosząc się do trwającej próby miejscowej terapii genowej mukowiscydozy, która jest dostarczana przez nebulizator, Payne zauważył: „Ostatecznie zakończenie badań klinicznych, takich jak to, będzie wymagane w celu ustalenia, czy dostarczanie genów za pośrednictwem HSV-1 więcej niż powierzchownie”.

Wcześniejsze dane i więcej szczegółów badania przedstawiono na plakacie na dorocznym spotkaniu Society for Pediatric Dermatology w lipcu 2022 r.

Marinkovich nie ujawnił żadnych istotnych powiązań finansowych. Kilku współautorów jest pracownikami lub ma inne powiązania finansowe z Krystal Biotech, Inc, sponsorem badania i twórcą beremagene geperpavec. Schaffer i Payne mają powiązania finansowe z przemysłem farmaceutycznym. Ebens, Holland i Vakharia nie ujawniły żadnych istotnych powiązań finansowych.

Aby uzyskać więcej informacji, śledź Medscape na Facebooku, ŚwiergotInstagrama i YouTube .