POMYSŁ

Międzynarodowa współpraca kierowana przez Davida Corteza, dr Richarda N. Armstronga. Chair for Innovation in Biochemistry zbadali, w jaki sposób komórki tolerują uszkodzenia DNA i niestabilność genomu – i doszli do wniosków, które przekierują badania na replikację DNA jako cel dla terapii przeciwnowotworowych i chorób.

Komórki nieustannie się dzielą, gdy ciało rośnie i odnawia się. Zanim komórka się podzieli, kopiuje swoje DNA, dzięki czemu obie powstałe komórki mają swój własny kompletny genom. Obszar wzdłuż podwójnej nici DNA, w którym rozwija się helisa w celu replikacji sekwencji genetycznej, nazywany jest widełkami replikacyjnymi.

Czasami replikacja DNA jest spowolniona lub zatrzymana przez uszkodzenie. Replikacja jest również zagrożona, gdy aktywowany jest onkogen – gen, który może przekształcić komórkę w komórkę nowotworową. Powszechną reakcją na stres związany z replikacją DNA jest „odwrócenie widełek replikacyjnych”. „Uważa się, że odwrócenie wideł jest wstecznym ruchem widełek, w którym rodzicielskie nici DNA ponownie się łączą i powstaje nowy dupleks nici potomnej” – powiedział Cortez. „Pomimo lat badań, sposób, w jaki odbywa się ten rodzaj gimnastyki DNA, jest niejasny”.

Badania, prowadzone przez doktora habilitowanego Wenpenga Liu, odkryły mechanizm, który pozwala komórkom osiągnąć zdrowe odwrócenie DNA, jednocześnie tolerując stres replikacyjny. Mechanizm, zależny od białka RAD51, odpowiada na odwieczne pytania w tej dziedzinie i całkowicie zmienia model odwrócenia widełek.

Ten nowy model mówi, że „widelec” DNA, który jest odwrócony, nie jest nawet widełkami replikacyjnymi generowanymi przez enzym, który rozwija dwuniciowy DNA. „Nasze wnioski wyjaśniają, w jaki sposób komórki mogą kopiować swoje DNA podczas każdego cyklu podziału komórki bez generowania błędów, które prowadzą do chorób takich jak rak” – powiedział Cortez.

Inni współpracownicy w badaniach zmieniających paradygmat to Alessandro Vindigni z Washington University w St. Louis i Masato Kanemaki z Narodowego Instytutu Genetyki w Japonii.

DLACZEGO JEST TO WAŻNE

Zrozumienie, w jaki sposób komórki kopiują genomy i radzą sobie z uszkodzeniami DNA, ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia życia, ponieważ replikacja DNA jest procesem ciągłym. U ludzi replikacja DNA uszkodzona przez stres powoduje niedokładną ekspresję genów, co prowadzi do defektów, które przyczyniają się do raka, chorób zwyrodnieniowych i skutków starzenia.

Podstawowe zrozumienie, jak działa replikacja DNA, jest pierwszym krokiem do naprawienia nieprawidłowości, które ostatecznie powodują choroby. Jest to ukierunkowana ścieżka badań w celu dalszego opracowywania lepszych terapii chorób.

CO DALEJ

Dane te odpowiadają na dwa od dawna zadawane pytania w tej dziedzinie, ale rodzą także kilka nowych, powiedział Cortez, który jest również zastępcą dyrektora ds. Badań podstawowych w Vanderbilt-Ingram Cancer Center. Jego laboratorium i współpracownicy będą teraz pracować nad zrozumieniem, w jaki sposób odwrócenie widełek zapobiega mutacjom i jak jest regulowane, aby zapobiec potencjalnym szkodliwym konsekwencjom dla stabilności genomu.

FINANSOWANIE

Ta praca była wspierana przez Narodowe Instytuty Zdrowia, Fundację Badań nad Rakiem Piersi, Narodowy Instytut Raka oraz nagrodę Ekspansji Programu Badawczego Departamentu Obrony Stanów Zjednoczonych.

GŁĘBIEJ

Artykuł „RAD51 omija helikazę CMG w celu promowania odwrócenia widełek replikacyjnych” został opublikowany w czasopiśmie Nauka 27 kwietnia 2023 r.