Nowe badanie, w którym przeanalizowano mikrośrodowisko guza gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC), ujawniło nowy wgląd w to, dlaczego immunoterapia nie działa dobrze w tym typie raka. Naukowcy zidentyfikowali nowe cele i potencjalnie nowe metody leczenia ukierunkowane na zapewnienie skutecznych strategii opartych na immunoterapii.

To badanie, prowadzone przez naukowców z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, jest najnowszym z trwającego badania platformowego utworzonego w 2015 roku w celu zbadania leczenia immunoterapeutycznego przed operacją (neoadiuwant) i po operacji (adiuwant) u pacjentów z rakiem trzustki.

„Rozpoczęliśmy platformę próbną, aby lepiej przeanalizować mikrośrodowisko guza trzustki, aby zobaczyć, jakie czynniki hamują odpowiedź raka na immunoterapię” – wyjaśnił współkierownik badania Lei Zheng, doktor medycyny, współdyrektor Pancreatic Cancer Precision Medicine Program Centre of Excellence i profesor onkologii w Johns Hopkins. Podając immunoterapię dwa tygodnie przed operacją, a następnie pobierając dużą ilość tkanki podczas operacji, badacze mają dostęp do całego guza, a nie tylko niewielkiej ilości, takiej jak zawarta w biopsji.

W tej części badań zespół wykorzystał te zarchiwizowane biopróbki i zbadał strukturę tkankową, komórkową i molekularną mikrośrodowiska guza, stosując strategie multiomiczne, co oznacza, że ​​zbadał zmiany genetyczne (DNA), transkryptomy (RNA) i ekspresję białek. Ich wyniki publikuje m.in Komórka Rakowa.

Zespół najpierw przetestował dwie sprawdzone strategie leczenia, o których wiadomo, że stymulują limfocyty T, niezbędny element immunoterapii. Jednym z nich jest GVAX, szczepionka terapeutyczna, która może stymulować układ odpornościowy pacjenta do zwalczania raka. Drugi to immunoterapia przeciwciałami anty-PD1 niwolumabem, która jest już standardem leczenia niektórych nowotworów. Jednak żaden z nich nie jest skuteczny w przypadku raka trzustki.

Połączenie tych dwóch podejść było nadal niewystarczające w przypadku raka trzustki. „Ale uzyskaliśmy kilka ważnych informacji na temat przyczyn” – powiedział Zheng.

Aby działać skutecznie, limfocyty T muszą dostać się do guza trzustki. Podczas gdy szczepionka wykonała to zadanie, te komórki T szybko się wyczerpały, tracąc zdolność do generowania trwałej odpowiedzi immunologicznej. Dodanie przeciwciała anty-PD1 pomogło tym limfocytom T być bardziej funkcjonalnymi. „Ale to, co staje się bardziej funkcjonalne, to nie komórka T CD8, ale komórka T CD4” – mówi Zheng. Komórki T CD4 są regulatorowymi komórkami T, które działają na komórki T CD8 lub efektorowe komórki T. Komórka T CD8 jest komórką, która może zabijać komórki rakowe.

„Odkryliśmy więc, że połączenie tworzy lepsze miejsce regulacyjne do tworzenia bardziej funkcjonalnych komórek CD8” – wyjaśnił Zhang. Jednak zespół dowiedział się, że nadal brakuje im ważnego sygnału, ponieważ kombinacja nie wytwarzała wystarczającej liczby efektorowych komórek T i że komórki T nie były wystarczająco aktywowane.

Według Zhenga tym brakującym sygnałem jest CD137. „Odkryliśmy, że jeśli pacjenci mają CD137 na limfocytach T, żyją dłużej” – powiedział. „Musisz aktywować CD137, aby zwiększyć aktywność tych komórek T i utrzymać ich aktywność”.

Ich badania ujawniły również, że neutrofile – tworzone przez komórki odpornościowe w celu zwalczania infekcji – są przejmowane przez komórki raka trzustki w celu zahamowania aktywacji limfocytów T.

W wyniku tych odkryć naukowcy rozpoczęli testowanie dwóch nowych strategii leczenia: leczenie przeciwciałem agonistycznym anty-CD137 w połączeniu z immunoterapią anty-PD-1 w celu aktywacji limfocytów T oraz leczenie przeciwciałem blokującym neutrofile anty-IL-8 w połączeniu z immunoterapia anty-PD-1 zapobiegająca inaktywacji limfocytów T.

„Dodanie przeciwciała będącego agonistą CD137 zapewniło znaczącą poprawę, podobnie jak leczenie przeciw neutrofilom” – powiedział Zheng, dodając, że ma nadzieję, że te nowe spostrzeżenia mogą poprawić przeżywalność po operacji raka trzustki.