Nowo odkryty wariant to mikrobiałko mitochondrialne, które może okazać się kluczem do opracowania przyszłych interwencji farmaceutycznych

Kontakt: Leigh Hopper pod adresem lhopper@usc.edu lub Orli Belman pod adresem obelman@usc.edu

Według nowego badania przeprowadzonego przez Szkołę Gerontologii USC Leonard Davis School of Gerontology, wcześniej niezidentyfikowana mutacja genetyczna w małym białku zapewnia znaczną ochronę przed chorobą Parkinsona i wyznacza nowy kierunek w badaniu potencjalnych metod leczenia.

Stwierdzono, że wariant ten, zlokalizowany w mitochondrialnej mikroproteinie zwanej SHLP2, wysoce chroni przed chorobą Parkinsona; ryzyko wystąpienia choroby u osób z tą mutacją jest o połowę mniejsze w porównaniu z osobami, które jej nie są nosicielami. Odmienna forma białka jest stosunkowo rzadka i występuje głównie u osób pochodzenia europejskiego.

Odkrycia ukazały się w tym miesiącu w czasopiśmie Molecular Psychiatry.

Odkryty po raz pierwszy przez Pinchasa Cohena w szkole USC Leonard Davis w 2016 roku, SHLP2 powstaje w mitochondriach komórki. Poprzednie badania przeprowadzone w Cohen Lab wykazały, że SHLP2 jest powiązany z ochroną przed chorobami związanymi ze starzeniem się, w tym rakiem, oraz że poziom mikroprotein zmienia się u pacjentów z chorobą Parkinsona; wzrastają, gdy organizm próbuje przeciwdziałać patologii choroby Parkinsona, ale często nie udaje im się wytworzyć dodatkowej produkcji w miarę postępu choroby.

To najnowsze odkrycie opiera się na wcześniejszych badaniach zespołu USC nad mitochondriami i stanowi postęp na styku nauki o długowieczności, precyzyjnego zdrowia i odkrywania mikrobiałek.

„To badanie pomaga nam zrozumieć, dlaczego ludzie mogą zachorować na chorobę Parkinsona i w jaki sposób możemy opracować nowe terapie tej wyniszczającej choroby” – powiedział Cohen, profesor gerontologii, medycyny i nauk biologicznych oraz główny autor badania. „Ponadto większość badań przeprowadza się na dobrze ugruntowanych genach kodujących białka w jądrze, podkreśla to znaczenie badania mikroprotein pochodzących z mitochondriów jako nowego podejścia do zapobiegania i leczenia chorób związanych ze starzeniem się”.

Na potrzeby tego badania pierwsza autorka Su-Jeong Kim, adiunkt w dziedzinie gerontologii w USC Leonard Davis School, przeprowadziła serię eksperymentów, w których wykorzystano opracowany przez Cohen Lab proces odkrywania mikrobiałek, który rozpoczyna się od analizy opartej na dużych zbiorach danych, aby zidentyfikować warianty odpowiedzialne za chorobę.

Tysiące osób biorących udział w badaniach Health & Retirement Study, Cardionaczyniowe Health Study i Framingham Heart Study zostało przebadanych pod kątem wariantu SHLP2. Porównując warianty genetyczne w mitochondrialnym DNA pacjentów z chorobą Parkinsona i osób z grupy kontrolnej, badacze odkryli wariant wysoce ochronny, występujący u 1% Europejczyków, który dwukrotnie zmniejsza ryzyko choroby Parkinsona, średnio do 50%.

Następnie wykazali, że ten naturalnie występujący wariant powoduje zmianę sekwencji aminokwasów i struktury białka SHLP2. Mutacja – polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP), czyli zmiana pojedynczej litery kodu genetycznego białka – jest zasadniczo wariantem „wzmocnienia funkcji”, który jest powiązany z wyższą ekspresją SHLP2, a także sprawia, że ​​mikroproteina jest bardziej stabilna . Według ich ustaleń wariant SHLP2 charakteryzuje się wysoką stabilnością w porównaniu z bardziej powszechnym typem i zapewnia lepszą ochronę przed dysfunkcją mitochondriów.

Zespołowi badawczemu udało się zastosować techniki ukierunkowanej spektrometrii mas do zidentyfikowania obecności maleńkiego peptydu w neuronach i odkrył, że SHLP2 specyficznie wiąże się z enzymem w mitochondriach zwanym kompleksem mitochondrialnym 1. Enzym ten jest niezbędny do życia, a pogorszenie jego funkcji zostało powiązane nie tylko na chorobę Parkinsona, ale także na udary i zawały serca.

Zwiększona stabilność wariantu SHLP2 oznacza, że ​​mikroproteina wiąże się stabilniej z kompleksem mitochondrialnym 1, zapobiega spadkowi aktywności enzymu, a tym samym zmniejsza dysfunkcję mitochondriów. Jak wynika z badania, korzyści płynące ze stosowania zmutowanej formy SHLP2 zaobserwowano zarówno w doświadczeniach in vitro na próbkach tkanek ludzkich, jak i na mysich modelach choroby Parkinsona.

„Nasze dane podkreślają biologiczne skutki konkretnego wariantu genu i potencjalne mechanizmy molekularne, dzięki którym mutacja ta może zmniejszyć ryzyko choroby Parkinsona” – powiedział Kim. „Odkrycia te mogą wyznaczyć kierunek w rozwoju terapii i zapewnić plan działania umożliwiający zrozumienie innych mutacji występujących w mikroproteinach mitochondrialnych”.

O tym badaniu

Współautorami byli Brendan Miller, Nicolas G. Hartel, Ricardo Ramirez II, Regina Gonzalez Braniff, Naphada Leelaprachakul, Amy Huang, Yuzhu Wang, Thalida Em Arpawong, Eileen M. Crimmins, Kelvin Yen, Giselle M. Petzinger, Michael W. Jakowec i Nicholas A. Graham z USC; Penglong Wang i Chunyu Liu z Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi, Narodowy Instytut Zdrowia; oraz Xianbang Sun i Daniel Levy z Uniwersytetu Bostońskiego.

Prace te były wspierane przez grant Departamentu Obrony W81XWH2110625 dla Kima oraz granty NIH P01AG034906, R01AG068405 i P30AG068345 dla Cohena. Pinchas Cohen jest konsultantem CohBar Inc.

###