Newswise — Bethesda, Maryland — Mutacja genetyczna w genie SPTSSA została zidentyfikowana jako przyczyna dziedzicznej paraplegii spastycznej, rzadkiej choroby, która powoduje postępujące osłabienie, sztywność i spastyczność kończyn dolnych. paraplegia”, opublikowana w Mózg 30 stycznia. Gen SPTSSA jest odpowiedzialny za stymulację palmitoilotransferazy serynowej lub SPT, enzymu o krytycznych funkcjach w układzie nerwowym.

Naukowcy z Uniformed Services University of the Health Sciences (USU) we współpracy z Massachusetts General Hospital (MGH) odkryli, że dwóch z trzech niespokrewnionych pacjentów ze złożonym przypadkiem HSP miało tę samą mutację w SPTSSA gen. W obu przypadkach była to nowa mutacja, której nie mieli ich rodzice. Ta mutacja zmienia pojedynczą jednostkę w łańcuchu aminokwasów, z których składa się białko SPTSSA.

U trzeciego pacjenta, młodego mężczyzny z mniej ciężkim przypadkiem HSP, naukowcy odkryli dziedziczną mutację w SPTSSA, która powoduje, że jego białko SPTSSA jest krótsze niż normalnie. Jego bezobjawowi rodzice i kilkoro zdrowego rodzeństwa miało jednego mutanta i normalną kopię genu SPTSSA, a ten pacjent odziedziczył zmutowaną kopię genu SPTSSA gen od każdego rodzica.

Naukowcy ustalili, że te chorobotwórcze warianty SPTSSA uniemożliwiają normalną regulację syntezy sfingolipidów. SPTSSA jest podjednostką enzymu – SPT, czyli palmitoilotransferazy serynowej. Enzym SPT katalizuje pierwszy krok w produkcji sfingolipidów – zróżnicowanej rodziny lipidów o krytycznych funkcjach komórkowych, które są bardzo bogate w układ nerwowy. Wiadomo, że mutacje w innych podjednostkach SPT powodują inne choroby neurologiczne, takie jak HSAN1, najczęstszy typ dziedzicznej neuropatii obwodowej oraz młodzieńcza postać ALS. Jeśli regulacja SPT działa prawidłowo, gdy poziom sfingolipidów staje się zbyt wysoki, wiążą się one z kompleksem SPT/ORMDL i hamują aktywność SPT. Jednak warianty SPTSSA upośledzają tę regulację i prowadzą do nieograniczonej aktywności SPT. Powoduje to nadprodukcję sfingolipidów, co prowadzi do chorób neurodegeneracyjnych.

Chociaż dotyczy to tylko niewielkiej liczby pacjentów – szacunkowo 20 000 osób w Stanach Zjednoczonych cierpi na HSP – wpływ na rodziny jest ogromny. Oprócz postępującej spastyczności kończyn, która charakteryzuje „czystą” HSP – kiedy mięśnie sztywnieją lub napinają się z powodu przerwania połączenia między mózgiem a rdzeniem kręgowym, pacjenci ze złożoną postacią choroby, w tym pacjenci z SPTSSA, wykazują również zmienne czuciowe i zaangażowanie poznawcze. Jak dotąd z różnymi postaciami HSP powiązano ponad 80 mutacji genetycznych, ale jest to pierwsze doniesienie, że zaburzona homeostaza sfingolipidów powoduje tę chorobę.

Odkrycia te wzmacniają rosnącą liczbę dowodów na to, że mutacje w podjednostkach SPT mogą prowadzić do różnych rodzajów chorób neurologicznych. Wyjaśniają również, że zaburzenia syntezy sfingolipidów leżą u podstaw wielu chorób neurologicznych i że korygowanie homeostazy sfingolipidów może być wykorzystane jako potencjalna strategia leczenia tych wyniszczających chorób.

„Jesteśmy niezwykle podekscytowani tymi odkryciami, które są zgodne z naszymi wcześniejszymi badaniami nad młodzieńczymi wariantami powodującymi ALS” – powiedziała dr Teresa Dunn, współautorka badań i przewodnicząca Wydziału Biochemii i Biologii Molekularnej USU. „Razem to badanie i nasze poprzednie badania będą miały kluczowe znaczenie dla zrozumienia, w jaki sposób zaburzona regulacja poziomów sfingolipidów prowadzi do chorób neurodegeneracyjnych i zwiększy prawdopodobieństwo, że inne geny związane z HSP i ALS odgrywają rolę w utrzymaniu homeostazy sfingolipidów. Badania te wskazują również na sfingolipidy jako potencjalne biomarkery i sugerują potencjalne strategie leczenia”.

To badanie jest również ważne w dostarczaniu wskazówek co do tego, jakie szlaki metaboliczne są zaangażowane w wiele innych chorób o podobnych objawach klinicznych, dodał Dunn.

SPTSSA została po raz pierwszy odkryta przez Dunna i współpracowników dziesięć lat temu w badaniach finansowanych przez grant National Institutes of Health dla USU i MGH. Trwające badania w laboratorium Dunna wykazały, że SPTSSA odgrywa rolę w hamowaniu sprzężenia zwrotnego SPT przez białka zwane ORMDL, które regulują funkcję SPT. W rezultacie, gdy u pacjentów odkryto warianty SPTSSA, zespół był dobrze przygotowany do określenia mechanizmu choroby, wyjaśnił Dunn.

„To odkrycie tych defektów genów kończy diagnostyczną odyseję dla wielu rodzin dotkniętych postępującymi problemami motorycznymi. Uznanie znaczenia regulacji sfingolipidów podczas wczesnego rozwoju mózgu otwiera nowy rozdział w neurobiologii” – powiedział dr Florian Eichler, neurolog i dyrektor działu leukodystrofii w MGH.

Badanie zostało zainicjowane przez neurologa dziecięcego z Dunn and Massachusetts General Hospital z USU, dr Floriana Eichlera, we współpracy z Undiagnosed Disease Network (UDN) i kilkoma innymi uniwersytetami, w tym Duke University, Baylor University i Hebrew University. Finansowanie tego projektu obejmowało dotacje z UDN iz CDMRP.

# # #

O Wyższej Szkole Medycznej Służb Mundurowych: Uniwersytet Nauk o Zdrowiu Służb Mundurowych, założony na mocy ustawy Kongresu w 1972 roku, jest krajowym federalnym uniwersytetem nauk o zdrowiu i akademickim sercem Wojskowego Systemu Zdrowia. Studenci USU to przede wszystkim umundurowani oficerowie pełniący czynną służbę w armii, marynarce wojennej, siłach powietrznych i publicznej służbie zdrowia, którzy przechodzą specjalistyczne wykształcenie w zakresie chorób tropikalnych i zakaźnych, TBI i PTSD, reagowania na katastrofy i pomocy humanitarnej, zdrowia na świecie i opieki nad ostrymi urazami. USU ma również programy dla absolwentów z biologii jamy ustnej, nauk biomedycznych i zdrowia publicznego, których celem jest doskonałość w badaniach. Program badawczy Uczelni obejmuje szeroki zakres dziedzin ważnych zarówno dla wojska, jak i zdrowia publicznego. Aby uzyskać więcej informacji na temat USU i jego programów, odwiedź www.usuhs.edu.