Mutacje w USP8 Gen ten występuje w 35% przypadków kortykotropowych gruczolaków przysadki mózgowej, które są przyczyną choroby Cushinga i częściej dotyka kobiety niż mężczyzn – wynika z przeglądu badań.

Zatem ukierunkowanie leczenia na gen i receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), których poziom jest podwyższony u pacjentów z mutacjami USP8, może okazać się obiecującą metodą terapeutyczną w przypadku tych pacjentów.

Jednakże „konieczne są dokładniejsze badania wieloośrodkowe, które dostarczą bardziej spójnych informacji na temat [association between clinical and genetic profiles] i opracować skuteczne terapie celowane” – napisali naukowcy.

Badania, „Celowana analiza peptydazy specyficznej dla ubikwityny (USP8) w populacji Irańczyków z chorobą Cushinga i systematyczny przegląd literatury”, został opublikowany w czasopiśmie Zaburzenia endokrynologiczne BMC.

rekomendowane lektury

Naukowcy w Iranie badali mutacje genów u 19 pacjentów

Choroba Cushinga charakteryzuje się wysokim poziomem hormonu kortyzolu z powodu guza, zwykle łagodnego, w przysadce mózgowej, w szczególności czynnościowych gruczolaków kortykotropowych. Guzy te produkują nienormalnie wysokie ilości hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), który pobudza nadnercza do produkcji kortyzolu.

„Większość czynnościowych gruczolaków kortykotropowych (FCA) ma charakter sporadyczny” – napisali naukowcy, ale zaproponowano, że z rozwojem i postępem takich guzów wiąże się kilka genów.

Należą do nich: USP8 gen, który zawiera instrukcje dotyczące produkcji enzymu o tej samej nazwie, biorącego udział w regulacji wzrostu komórek. USP8 stwierdzono, że mutacje powodują nadmierną aktywację szlaku molekularnego EGFR, co ostatecznie prowadzi do nadmiernego wzrostu komórek oraz produkcji ACTH i kortyzolu.

Sugeruje to, że „USP8 i EGFR są obiecującymi biomarkerami do przewidywania [tumor] nawrotów i może być stosowany jako terapia celowana” – napisali badacze.

Teraz naukowcy w Iranie zbadali USP8 mutacje genu w 20 próbkach guza przysadki pobranych od 19 irańskich pacjentów z czynnościowymi gruczolakami kortykotropowymi, u których w latach 2011–2019 wykonano przezklinową adenomektomię, czyli operację usunięcia guzów przysadki. Przezklinowa adenomektomia jest leczeniem pierwszego rzutu choroby Cushinga.

Wiek pacjentów wahał się od 17 do 65 lat, a prawie dwie trzecie z nich (63%, czyli 12 osób) stanowiły kobiety.

Analiza genetyczna wykazała dwa różne USP8 mutacje w próbkach guzów pobranych od dwóch pacjentek: c.2151_2157delCTCCTCC i c.2159C>G. Pierwsza to usunięcie siedmiu nukleotydów, budulców DNA, podczas gdy druga to mutacja typu missense, czyli taka, która powoduje substytucję aminokwasu — budulca białka — w enzymie USP8.

Mutacje te, które wpływają na interakcję enzymu USP8 z innymi białkami, stwierdzono wyłącznie w tkance nowotworowej.

U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem dwóch, uzyskano całkowitą remisję choroby. U tych dwóch osób, które nie były nosicielami USP8 mutacje, guzy nie mogły zostać całkowicie usunięte, a pacjenci przeszli radioterapię po operacji. Ponadto, trzech pacjentów, jeden bez i dwóch z USP8 mutacje, nastąpił nawrót guza po początkowej remisji po zabiegu operacyjnym.

Następnie zespół przeprowadził systematyczny przegląd badań opublikowanych do września 2023 r., opisujących częstość występowania USP8 Mutacje w chorobie Cushinga, wyniki leczenia pacjentów w zależności od statusu mutacji i sygnalizacja USP8/EGFR jako cele terapeutyczne.

Ostateczna analiza objęła 31 badań, a 35% wszystkich włączonych pacjentów z funkcjonalnymi gruczolakami kortykotropowymi miało USP8 mutacja. Najczęstszą mutacją była c.2159C>G (25%).

rekomendowane lektury

Mutacje genu USP8 częściej występują u kobiet i młodszych pacjentów

Ogólnie, USP8 mutacje były częściej wykrywane u kobiet i młodszych pacjentów. „Potrzebne są dokładniejsze badania, aby lepiej wyjaśnić rozkład wieku i płci USP8 wariant u pacjentów z [Cushing’s disease]„– napisali badacze.

Jednak wyniki dotyczące wzorców hormonalnych nie były spójne. Niektóre badania wskazywały, że pacjenci z USP8 mutacje wiązały się z wyższym poziomem ACTH i kortyzolu, podczas gdy inne badanie wykazało, że u tych pacjentów występował niższy poziom ACTH.

Występowały również rozbieżności w raportach dotyczących wielkości i inwazyjności guza lub zdolności guza do rozprzestrzeniania się na inne tkanki u pacjentów z rakiem piersi i bez niego. USP8 mutacje. Większość badań wydaje się jednak wskazywać, że mutacje te są związane z mniejszymi, mniej inwazyjnymi guzami.

W odniesieniu do wyników klinicznych większość badań wskazała, USP8 mutacje były powiązane z wyższym wskaźnikiem remisji choroby. Niektóre badania wykazały wyższy wskaźnik nawrotu nowotworu przy tych mutacjach, a inne nie wykazały związku.

W przeglądzie stwierdzono również, że w odniesieniu do leczenia badania na modelach komórkowych wskazały, że USP8– zmutowane guzy lepiej reagowały na Signifor (pasyreotyd), leczenie zatwierdzone dla dorosłych z chorobą Cushinga, u których nie można przeprowadzić operacji przysadki mózgowej lub była ona nieskuteczna.

„Dowody te sugerują, że status mutacji USP8 może być stosowany jako marker [Signifor] odpowiedź w [Cushing’s disease]„– napisali badacze.

Ponadto w badaniach przedklinicznych leczenie inhibitorami EGFR lub inhibitorami USP8 wykazało obiecujące wyniki w leczeniu choroby Cushinga. W szczególności inhibitory USP8 zmniejszyły produkcję ACTH i wzrost komórek.

„Chociaż układ USP8-EGFR został zidentyfikowany jako główny czynnik wyzwalający i cel nowotworu kortykotropowego, konieczne są dokładniejsze badania wieloośrodkowe w celu uzyskania bardziej spójnych informacji na temat [association between clinical and genetic profiles] i opracować skuteczne terapie celowane” – podsumowali naukowcy.