pojawił się: Geny, które są zazwyczaj aktywne w neuronalnych komórkach macierzystych i progenitorowych (różowe i zielone), mają podwyższoną ekspresję u nowonarodzonych myszy z jedną (środkową) lub dwiema (po prawej) niefunkcjonalnymi kopiami MYT1L, w porównaniu z kontrolami (po lewej).

Zdjęcia dzięki uprzejmości Moritz Mall

Niedojrzałe neurony z mutacjami w powiązanym z autyzmem genie MYT1L nie tłumią genów, które powinny być aktywne tylko w innych typach komórek – wada, która zatrzymuje dojrzewanie neuronów i przesuwa ich sygnalizację elektryczną na nadbieg, zgodnie z badaniem opublikowanym dzisiaj w Psychiatria molekularna.

Badanie pokazuje również, że przeciwdrgawkowy lek lamotrygina uspokaja nadmiar sygnalizacji w neuronach ludzkich i mysich oraz tłumi nadpobudliwość u myszy z mutacjami w MYT1L.

Wyniki są dalekie od gwarancji, że lek pomoże ludziom z takimi mutacjami, mówi główny badacz Moritz Mall, lider grupy w Hector Institute for Translational Brain Research w DKFZ w Heidelbergu w Niemczech. Ale zaczynają ujawniać, w jaki sposób mutacje w genie prowadzą do opóźnień rozwojowych i autyzmu, mówi. MYT1L jest wyrażany przez całe życie, co „daje nam dłuższe okno możliwości interwencji”, mówi.

U mniej niż 200 osób zdiagnozowano zespół związany z MYT1L, który charakteryzuje się również otyłością, niepełnosprawnością intelektualną, a czasami padaczką. MYT1L jest jednym z trzech genów potrzebnych do pobudzenia komórek macierzystych do przekształcenia się w neurony. A myszy z wariantem genu mają niezwykle małe mózgi i przedwcześnie rozwinięte neurony, zgodnie z badaniem z 2021 r., które wyszczególniło pierwszy mysi model mutacji MYT1L.

Nowa praca jest pierwszą, która bada, w jaki sposób mutacje w genie wpływają na ludzkie komórki mózgowe.

Pokazuje, że mutacje MYT1L wpływają podobnie na ludzkie i mysie neurony, co sugeruje, że myszy są dobrym modelem do badania genu, mówi Joseph Dougherty, profesor genetyki i psychiatrii na Uniwersytecie Waszyngtońskim w St. badanie 2021.

„Dobrze to widzieć” – mówi. „Oznacza to, że możemy przetestować terapeutyki w obu przypadkach”.

Mall i jego zespół stworzyli myszy z jedną niedziałającą kopią MYT1L. (Myszy z dwoma zmutowanymi kopiami zmarły wkrótce po urodzeniu.) W 15 dniu ciąży w korach rozwijających się zarodków modelowych było o 37 procent mniej komórek progenitorowych dojrzewających do neuronów niż zarodki kontrolne.

W dniu 18 — tuż przed urodzeniem — ekspresja genów promujących podział komórek pozostała podwyższona w zarodkach MYT1L, podczas gdy ekspresja tych, które pobudzają neurogenezę, została stłumiona.

Po urodzeniu kora mózgowa myszy MYT1L była o 10 procent cieńsza niż u myszy kontrolnych.

Kawałek mózgu: Po urodzeniu myszy z wariantami MYT1L (środkowy i prawy) mają cieńszą korę niż kontrole (po lewej).

W testach behawioralnych zarówno młode, jak i dorosłe myszy modelowe były nadpobudliwe. Samce, ale nie samice, dorosłe myszy zmieniły zachowania społeczne: nie wykazywały zwykłej preferencji dla nowej myszy nad nieznaną.

Dorosły model myszy wykazywał zmienioną ekspresję genów związanych z epilepsją, schizofrenią i autyzmem, podobnie jak neurony pochodzące z ludzkich embrionalnych komórek macierzystych z wariantem MYT1L. Tymczasem geny, które nakłaniają komórki do przekształcenia się w tkankę mięśniową lub sercową, były aktywne w neuronach – co sugeruje „kryzys tożsamości”, który opóźnia dojrzewanie, mówi Mall. „Komórki nie mogą tak skutecznie przeskoczyć z etapu progenitorowego do zróżnicowanego stanu neuronalnego”.

Powiązany z autyzmem gen ZNF462 tłumi również geny nieneuronalne podczas neurogenezy, poinformował niezależny zespół w styczniu.

HLudzkie i mysie neurony z mutacjami MYT1L wykazywały wzrost spontanicznej aktywności elektrycznej: w komórkach mysich z tylko jedną funkcjonalną kopią impulsy wzrosły średnio o 400 procent.

Wśród genów regulowanych w górę zarówno w mysich, jak i ludzkich neuronach był SCN5A, który koduje kanał sodowy, który zwykle ulega ekspresji tylko w sercu. (Pokrewny gen SCN2A, który koduje neuronalny kanał sodowy, jest silnie powiązany z autyzmem). Znokautowanie SCN5A w komórkach normalizowało ich nadaktywność, podobnie jak nadekspresja MYT1L.

Traktowanie komórek lamotryginą, która blokuje kanały sodowe, również uspokoiło komórki pobudliwe, a myszy MYT1L, które otrzymały zastrzyki z leku, nie wykazywały już nadpobudliwości ani zachowań przypominających lęk.

Na torze: Zarejestrowane ścieżki ujawniają, że myszy pozbawione MYT1L są nadmiernie aktywne (lewy górny róg), podobnie jak ich neurony (prawy górny róg). Lek lamotrygina uspokaja tę nadpobudliwość (dolny lewy i prawy).

Ważne będzie przetestowanie lamotryginy na mysich modelach z różnymi mutacjami w MYT1L, mówi Dougherty.

Gen kanału sodowego SCN10A, który zwykle ulega ekspresji w obwodowym układzie nerwowym, jest aktywny w mózgu w mysim modelu zespołu Pitta-Hopkinsa, zgodnie z badaniem z 2016 roku. Możliwe, że taka błędna ekspresja genów kanałów sodowych jest „częstym tematem” w rzadkich stanach związanych z autyzmem, mówi Brady Maher, główny badacz w Lieber Institute for Brain Development w Baltimore w stanie Maryland, który kierował pracą w 2016 roku. Maher nie był zaangażowany w nowe badanie, ale mówi, że „niezwykłe jest to, jak podobne” są myszy.

Testowanie lamotryginy w takich modelach genetycznych mogłoby umożliwić naukowcom zebranie wystarczającej liczby uczestników do badania, mówi Maher. Lek był nieskuteczny w małej próbie z 2001 roku z udziałem 28 autystycznych dzieci, ale może pomóc ludziom z pewnymi schorzeniami genetycznymi.

Ponieważ lamotrygina jest już zatwierdzona do stosowania u ludzi, Mall mówi, że planuje rozpocząć badanie kliniczne u osób z mutacjami MYT1L już w przyszłym roku.

„Zmiana przeznaczenia jest drogą do zrobienia” – mówi. „To może być bardzo nisko wiszący owoc”.