Nanocząsteczki do edycji genów korygują mutacje w modelach mukowiscydozy
Naukowcy z UT Southwestern Medical Center opracowali nanocząsteczki, które skutecznie edytowały gen wywołujący chorobę w płucach mysiego modelu mukowiscydozy (CF), zamieniając zmutowaną formę na zdrową, która przetrwała w komórkach macierzystych. Ich odkrycia, opublikowane w czasopiśmie Naukamoże dać nadzieję osobom cierpiącym na mukowiscydozę i inne wyniszczające genetyczne choroby płuc.
Jak wyjaśnił profesor Daniel Siegwart z UT Southwestern, edycja genów ma potencjał zrewolucjonizowania medycyny, ale musi być ukierunkowana na konkretne organy, tkanki lub populacje komórek, aby skutecznie i bezpiecznie leczyć pacjentów. W 2020 r. Siegwart Lab zgłosił nowe podejście, które nazwał selektywnym ukierunkowaniem na organy, lub SORT, które wykorzystuje określone składniki w nanocząsteczkach lipidowych (LNP), które otaczają cząsteczki do edycji genów, aby ukierunkować je na określone organy.
Chociaż badacze wykazali, że SORT może dostarczyć maszynerię do edycji genów do płuc, nie wiadomo było, czy ta strategia może skutecznie edytować komórki macierzyste płuc. Ponieważ wyściółka płuc odnawia się co kilka miesięcy, edycja genów wywołujących choroby w komórkach macierzystych jest niezbędna do zapewnienia długotrwałej terapii.
Takie leczenie byłoby szczególnie korzystne dla około 10% osób chorych na mukowiscydozę, u których choroba jest spowodowana rzadkimi mutacjami w genie zwanym CFTR lub konkretny CFTR typ mutacji znany jako mutacje „nonsensowne”, takie jak R553X. Ich choroby nie można leczyć Trikaftą, lekiem, który jest obecnie złotym standardem terapii mukowiscydozy.
Naukowcy początkowo pracowali ze zdrowymi myszami, które zostały genetycznie zmanipulowane tak, aby komórki przechodzące edycję genów świeciły na czerwono. Następnie dożylnie podawali SORT LNP zawierające maszynerię do edycji genów skierowaną do płuc. Utrzymujące się czerwone świecenie w płucach pokazało, że komórki z edytowanymi genami pozostały obecne przez co najmniej 22 miesiące. Dalsze badania wykazały, że ponad 70% komórek macierzystych płuc zwierząt przeszło edycję genów.
W innym eksperymencie naukowcy zastosowali system SORT na komórkach płuc wyizolowanych od osób z mukowiscydozą, które hodowano na granicy powietrze-ciecz, scenariusz, który naśladuje biologię płuc i jest uważany za silny predyktor skuteczności terapeutycznej u ludzi. Testy wykazały, że zmutowane geny w większości komórek zostały skorygowane, co doprowadziło do przywrócenia aktywności funkcjonalnej porównywalnej z tą, którą można osiągnąć, gdy kwalifikujący się pacjenci są leczeni Trikaftą.
Następnie naukowcy pracowali z myszami z mutacją R553X. Chociaż mysie modele CF nie doświadczają objawów oddechowych charakterystycznych dla ludzkiej CF, mają wyraźne różnice fizjologiczne w porównaniu ze zdrowymi myszami. Eksperymenty wykazały, że edycja genów była również skuteczna w tym modelu choroby.
Siegwart powiedział, że te wyniki łącznie sugerują, że edycja genów przy użyciu SORT rokuje nadzieję na leczenie mukowiscydozy i prawdopodobnie innych genetycznych chorób płuc w perspektywie długoterminowej. Konieczne będą dalsze badania, aby zbadać to podejście w modelach zwierzęcych, które mają takie same objawy mukowiscydozy i zapewnić bezpieczeństwo tej potencjalnej terapii.
„Jeśli te odkrycia dotyczące myszy uda się przełożyć na ludzi, odkrycie to wskazuje, że terapia polegająca na edycji genomu za pomocą pojedynczej dawki może zapewnić osobom chorym na mukowiscydozę korzyści terapeutyczne trwające latami, a nawet przez całe ich życie” – powiedział Siegwart.
