Streszczenie: Naukowcy odkryli obiecującą metodę leczenia stwardnienia rozsianego (SM) przy użyciu nowego inhibitora funkcji białka, ESI1, który skutecznie regeneruje mielinę – kluczową powłokę ochronną na komórkach nerwowych, która ulega zniszczeniu w przypadku stwardnienia rozsianego. Badanie pokazuje, że ESI1 reaktywuje zdolność mózgu do wytwarzania mieliny, pokonując tradycyjne bariery utrudniające regenerację mieliny.

To przełomowe podejście zostało pomyślnie przetestowane w laboratorium na modelach mysich i ludzkich komórkach mózgowych, co sugeruje potencjał do badań klinicznych na ludziach. Dzięki przeprogramowaniu komórek odpowiedzialnych za produkcję mieliny leczenie może zrewolucjonizować opiekę nad stwardnieniem rozsianym i podobnymi chorobami neurodegeneracyjnymi, potencjalnie umożliwiając powrót do zdrowia po urazach mózgu i kręgosłupa.

Kluczowe fakty:

1. Mechanizm leczenia: ESI1 celuje i moduluje wyciszanie genów w oligodendrocytach (komórkach wytwarzających mielinę), zwiększając produkcję składników niezbędnych do regeneracji mieliny.
2. Sukces przedkliniczny: ESI1 wykazał znaczną skuteczność w mysich modelach stwardnienia rozsianego i starzenia, a także w hodowanych w laboratorium ludzkich komórkach mózgowych, zwiększając produkcję osłonki mielinowej i poprawiając funkcje neurologiczne.
3. Przyszły potencjał: Odkrycia mogą prowadzić do nowych metod leczenia nie tylko stwardnienia rozsianego, ale także innych zaburzeń i urazów związanych z mieliną. Dalsze badania pozwolą określić optymalne warunki zastosowania klinicznego i potencjalne opracowanie jeszcze skuteczniejszych metod leczenia.

Źródło: Szpital Dziecięcy w Cincinnati

Myszy, które naśladowały objawy stwardnienia rozsianego (SM) i przygotowane w laboratorium ludzkie komórki mózgowe, po leczeniu nowatorskim inhibitorem funkcji białka o nazwie ESI1, wykazały zdolność do regeneracji istotnych powłok mielinowych, które chronią zdrowe funkcjonowanie aksonów.

Ten przełom, opublikowany 2 maja 2024 r., w Komórkawydaje się przezwyciężać trudności, które od dawna udaremniały poprzednie próby odwrócenia uszkodzenia nerwów, które pozbawia osoby chore na stwardnienie rozsiane kontroli motorycznej i stopniowo osłabia funkcje poznawcze wielu osób w miarę starzenia się.

„Obecnie nie ma skutecznych terapii odwracających uszkodzenia mieliny w wyniszczających chorobach demielinizacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane” – mówi autor korespondenta, dr Q. Richard Lu, czołowy ekspert w dziedzinie badań mózgu w Cincinnati Children’s.

„Te odkrycia są znaczące, ponieważ oferują nowe ścieżki leczenia, które potencjalnie przesuwają punkt ciężkości terapeutycznej z samego leczenia objawów na aktywne promowanie naprawy i regeneracji mieliny”.

Promowanie uzdrowienia poprzez usuwanie przeszkód

Kluczowym spostrzeżeniem leżącym u podstaw nowych odkryć była obserwacja, że ​​obszary mózgu uszkodzone przez stwardnienie rozsiane nadal zawierają rodzaj komórek potrzebnych do naprawy uszkodzeń mieliny, ale choroba aktywuje inne typy komórek i sygnały, które łączą siły, aby wyciszyć funkcję naprawczą.

Te przydatne komórki w mózgu, zwane oligodendrocytami, są odpowiedzialne za wytwarzanie osłonek mielinowych, które owijają się wokół przypominających kabel części komórek nerwowych zwanych aksonami, podobnie jak plastikowa izolacja wokół drutu.

Kiedy ochronna mielina ulega uszkodzeniu, czy to w wyniku choroby, czy starzenia się, sygnalizacja nerwowa zostaje zakłócona. W zależności od tego, dokąd prowadzą uszkodzone nerwy, zakłócenia mogą wpływać na ruch, wzrok, myślenie i tak dalej.

Zasadniczo zespół badawczy znalazł sposób na wyciszenie procesu naprawy, pozwalając oligodendrocytom (OL) na swobodne wykonywanie swojej pracy.

Ustalenie zmian genetycznych i sygnałów zaangażowanych w proces wyciszania naprawczego oraz znalezienie związku drobnocząsteczkowego, który może odwrócić wyciszenie, było złożonym przedsięwzięciem.

W projekcie, który trwał ponad pięć lat, wzięło udział czterech pierwszych autorów i 29 współautorów z Cincinnati Children’s, Uniwersytetu Cincinnati i 14 innych instytucji, w tym uniwersytetów w Australii, Chinach, Niemczech, Indiach, Singapurze i Stanach Zjednoczonych. Królestwo.

Wśród kluczowych ustaleń zespołu:

Identyfikacja mechanizmu zapobiegającego wytwarzaniu mieliny w stwardnieniu rozsianym

Analiza przechowywanych tkanek z sekcji zwłok ujawniła, że ​​OL w obrębie zmian stwardnienia rozsianego nie posiadały aktywującego znacznika histonowego zwanego H3K27ac, jednocześnie wyrażały wysoki poziom dwóch innych represyjnych znaczników histonowych H3K27me3 i H3K9me3 związanych z wyciszaniem aktywności genu.

Znalezienie związku, który może odwrócić wyciszenie

Zespół badawczy przeszukał bibliotekę setek małych cząsteczek, o których wiadomo, że celują w enzymy, które mogą modyfikować ekspresję genów i wpływać na wyciszone OL.

Zespół ustalił, że związek ESI1 (inhibitor wyciszania epigenetycznego-1) był prawie pięć razy silniejszy niż jakikolwiek inny związek, który rozważali.

Związek potroił poziomy pożądanego znacznika histonowego H3K27ac w OL, jednocześnie gwałtownie zmniejszając poziomy dwóch represyjnych znaczników histonowych.

Ponadto badanie ujawnia nowy sposób, w jaki ESI1 sprzyja tworzeniu w jądrze komórkowym specjalnych, pozbawionych błony ośrodków regulacyjnych, zwanych „kondensatami biomolekularnymi”, które kontrolują poziom tłuszczu i cholesterolu.

Węzły te działają jak centralne punkty stymulujące produkcję niezbędnych tłuszczów i cholesterolu potrzebnych do wytworzenia mieliny, kluczowego składnika włókien nerwowych.

Wykazano korzyści u myszy i tkanki ludzkiej hodowanej w laboratorium

Zarówno u starzejących się myszy, jak i myszy naśladujących stwardnienie rozsiane, leczenie ESI1 spowodowało produkcję osłonki mielinowej i poprawę utraconych funkcji neurologicznych. Testy obejmowały śledzenie aktywacji genów, pomiary mikroskopijnych nowych osłonek mielinowych otaczających aksony i obserwację, że leczone myszy szybciej poruszały się w wodnym labiryncie.

Następnie zespół przetestował leczenie na hodowanych w laboratorium ludzkich komórkach mózgowych. Zespół wykorzystał rodzaj organoidów mózgowych, organoidy mielinowe, które są znacznie bardziej uproszczone niż pełny mózg, ale nadal wytwarzają złożone komórki mielinizujące.

Jak wynika z badania, gdy organoidy wystawiono na działanie ESI1, leczenie spowodowało wydłużenie osłonki mielinowej komórek mielinizujących.

Implikacje i dalsze kroki

Stwardnienie rozsiane jest najczęstszą i najbardziej znaną z kilku głównych chorób neurodegeneracyjnych. Nowe odkrycia mogą zapoczątkować nowe podejście do powstrzymywania zwyrodnieniowych skutków tych schorzeń, mówi Lu.

Zabieg regeneracji mieliny może być również pomocny dla osób wracających do zdrowia po urazach mózgu i rdzenia kręgowego.

Jednak najdalej idącą konsekwencją badania jest możliwość wykorzystania ESI1 lub podobnych związków w celu spowolnienia lub nawet odwrócenia strat poznawczych, które często występują podczas starzenia. Wiele badań wykazało, że utrata mieliny odgrywa rolę w związanej z wiekiem utracie funkcji poznawczych, mówi Lu.

Konieczne są jednak dalsze badania w celu ustalenia, czy można rozpocząć badania kliniczne na ludziach w celu oceny ESI1 jako potencjalnego leczenia. Na przykład może zaistnieć potrzeba modulowania działania ESI1 poprzez dostosowanie dawki, czasu trwania leczenia lub zastosowanie „terapii pulsacyjnej” w określonych oknach czasowych. Konieczne są także dalsze badania, aby ustalić, czy można zaprojektować od podstaw nawet skuteczniejsze związki niż ESI1.

„To badanie to początek” – mówi Lu. „Przed odkryciem ESI1 większość naukowców uważała, że ​​niepowodzenie remielinizacji w stwardnieniu rozsianym wynika z zahamowania rozwoju prekursorów. Teraz pokazujemy dowód na to, że odwrócenie aktywności wyciszającej w OL obecnych w uszkodzonym mózgu może umożliwić regenerację mieliny”.

O badaniu

Badacze ci wnieśli swój wkład w równym stopniu jako współpierwsi autorzy: Xuezhao Liu, Dazhuan Eric Xin, Xiaowen Zhong i Chuntao Zhao, wszyscy z Cincinnati Children’s. Xuelian He z Drugiego Szpitala Uniwersyteckiego West China w Syczuanie w Chinach był autorem do korespondencji.

Współautorami z Cincinnati Children’s byli Liguo Zhang, Arman Bayat, Eva Nicholson, William Seibel, Mei Xin, Adam Dourson, Jason Tchieu i Michael Jankowski. Bingfang Yan z Wydziału Nauk Farmaceutycznych Uniwersytetu Cincinnati również wniósł swój wkład.

Finansowanie: Źródła finansowania tego badania obejmują Krajowe Towarzystwo ds. Stwardnienia Rozsianego i Krajowe Instytuty Zdrowia (R01NS113965, R01NS105715, R01AA030486, R01AI172959 i R35NS097303) oraz chiński Narodowy Kluczowy Program Badań i Rozwoju (2022YFA1105500). Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

O tym newsie dotyczącym badań nad stwardnieniem rozsianym

Autor: Tima Bonfielda
Źródło: Szpital Dziecięcy w Cincinnati
Kontakt: Tim Bonfield – Szpital Dziecięcy w Cincinnati
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Zamknięty dostęp.
„Odmładzanie epigenetyczne indukowane małymi cząsteczkami sprzyja kondensacji SREBP i pokonuje bariery w regeneracji mieliny w OUN” – Q. Richard Lu i in. Komórka

Abstrakcyjny

Odmładzanie epigenetyczne indukowane małymi cząsteczkami sprzyja kondensacji SREBP i pokonuje bariery dla regeneracji mieliny OUN

Przegląd najważniejszych wydarzeń

• Bariera epigenetyczna utrudnia wytwarzanie mieliny w zmianach stwardnienia rozsianego
• Małocząsteczkowy inhibitor ESI1 wspomaga produkcję i regenerację mieliny w OUN
• ESI1 zwiększa (re)mielinizację u starszych myszy, jednocześnie odwracając pogorszenie funkcji poznawczych
• Indukowany przez ESI1 krajobraz aktywnej chromatyny i kondensacja SREBP przyspieszają mielinogenezę

Streszczenie

Uważano, że niepowodzenie remielinizacji w chorobach takich jak stwardnienie rozsiane (SM) wiąże się z zahamowaniem dojrzewania prekursorów oligodendrocytów; jednakże oligodendrocyty są obecne w zmianach chorobowych stwardnienia rozsianego, lecz nie wytwarzają mieliny.

Odkryliśmy, że oligodendrocyty w zmianach chorobowych są wyciszone epigenetycznie. Opracowując transgeniczny reporter znakujący zróżnicowane oligodendrocyty do badań przesiewowych fenotypu, zidentyfikowaliśmy drobnocząsteczkowy inhibitor wyciszania epigenetycznego (ESI1), który zwiększa wytwarzanie i osłonkę mieliny.

ESI1 promuje remielinizację w zwierzęcych modelach demielinizacji i umożliwia od nowa mielinogeneza na zregenerowanych aksonach OUN.

Leczenie ESI1 wydłużyło osłonki mielinowe w ludzkich organoidach pochodzących z iPSC i zwiększyło (re)mielinizację u starszych myszy, jednocześnie odwracając związany z wiekiem spadek funkcji poznawczych.

Multi-omiki wykazały, że ESI1 indukuje aktywny krajobraz chromatyny, który aktywuje szlaki mielinogenne i przeprogramowuje metabolizm.

Warto zauważyć, że ESI1 wywołał tworzenie się kondensatu jądrowego głównych regulatorów metabolizmu lipidów SREBP1/2, koncentrując koaktywatory transkrypcji w celu napędzania biosyntezy lipidów/cholesterolu.

Nasze badanie podkreśla potencjał ukierunkowania wyciszania epigenetycznego, aby umożliwić regenerację mieliny OUN w chorobach demielinizacyjnych i starzeniu.