Nowe narzędzie diagnostyczne może skutecznie różnicować różne schorzenia reumatologiczne i może potencjalnie pomóc w diagnozowaniu wczesnego zapalenia stawów.

Algorytm — zwany narzędziem Genetic Probability (G-PROB) — wykorzystuje informacje genetyczne do obliczenia prawdopodobieństwa wystąpienia niektórych chorób.

„Na tak wczesnym etapie choroby nie zawsze łatwo jest określić, jaki będzie ostateczny wynik w odniesieniu do ostatecznej diagnozy” – powiedział dr John Bowes, starszy wykładowca na wydziale nauk o układzie mięśniowo-szkieletowym i dermatologii na Uniwersytecie w Manchesterze w Zjednoczonym Królestwie. Był starszym autorem najnowszego badania G-PROB. „Mamy nadzieję, że genetyka może pomóc [clinicians] z procesem decyzyjnym i, miejmy nadzieję, przyspieszą postawienie prawidłowej diagnozy i umożliwią pacjentom jak najwcześniej rozpoczęcie odpowiedniego leczenia”.

Tworzenie algorytmu

G-PROB został po raz pierwszy opracowany przez międzynarodową grupę naukowców w celu wykorzystania wyników ryzyka genetycznego do przewidywania prawdopodobieństwa typowych diagnoz u pacjentów z wczesnymi objawami zapalenia stawów, takimi jak zapalenie błony maziowej i obrzęk stawów. Według autorów badania u około 80% tego typu pacjentów ostatecznie rozpoznaje się następujące schorzenia: reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), toczeń rumieniowaty układowy (SLE), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) i dna moczanowa.

Algorytm łączy istniejącą wiedzę na temat polimorfizmów pojedynczych nukleotydów z wcześniejszych badań genomicznych w celu stworzenia ocen ryzyka genetycznego — zwanego także oceną ryzyka poligenowego (PRS) — dla wielu chorób. Na podstawie tych wyników program oblicza prawdopodobieństwo postawienia określonej diagnozy u pacjenta, opierając się na założeniu, że występowała co najmniej jedna choroba.

W pierwszym badaniu naukowcy przeszkolili narzędzie na symulowanych danych, a następnie przetestowali je na trzech kohortach pacjentów obejmujących łącznie około 1700 osób z bazy danych Electronic Medical Records and Genomics oraz Mass General Brigham Biobank. We wstępnym badaniu w ramach projektu G-PROB udało się postawić prawdopodobną diagnozę u 45% pacjentów, a dodatnia wartość predykcyjna (PPV) wyniosła 64%. Dodanie tych wyników genetycznych do danych klinicznych poprawiło dokładność diagnostyczną z 39% do 51%.

Walidacja G-PROB

Jednak dane z tych biobanków niekoniecznie muszą odzwierciedlać wczesne zapalenie stawów u pacjentów zgłaszających się do przychodni, zauważył Bowes. W nowym badaniu opublikowanym 27 listopada 2023 r. w: Zapalenie stawów i reumatologiabadacze starali się niezależnie potwierdzić wyniki pierwotnego badania, korzystając z danych z Norfolk Arthritis Register – długoterminowego badania obserwacyjnego dotyczącego zapalnego zapalenia wielostawowego, prowadzonego przez społeczność lokalną. Zespół zastosował G-PROB w tej kohorcie, a następnie porównał prawdopodobieństwa stosowania tego narzędzia w przypadku powszechnych schorzeń reumatycznych z ostateczną diagnozą lekarza.

Ostatecznie do badania włączono 1047 osób z wczesnym zapaleniem stawów i posiadano dane dotyczące genotypu. W tej kohorcie u ponad 70% (756 osób) zdiagnozowano RZS. Spośród pozostałych pacjentów 104 miało ŁZS, 18 SLE, 16 AS i 12 dnę moczanową. Zespół badawczy dodał do algorytmu także kategorię „inne choroby”. Do tej kategorii zakwalifikowano ogółem 141 pacjentów, u których zdiagnozowano m.in. zespół bólu przewlekłego (52 osoby), polimialgię reumatyczną (29 osób) i zespół Sjögrena (9 osób).

G-PROB najlepiej radził sobie z wykluczaniem rozpoznań: prawdopodobieństwo poniżej 5% dla pojedynczej choroby odpowiadało ujemnej wartości predykcyjnej (NPV) wynoszącej 96%. Jeżeli prawdopodobieństwo wystąpienia dwóch chorób wynosiło < 5%, NPV wynosiła 94%.

W przypadku pacjentów z pojedynczym prawdopodobieństwem powyżej 50% narzędzie miało PPV na poziomie 70,3%. U 55,7% wszystkich pacjentów ostatecznie rozpoznano chorobę z największym prawdopodobieństwem.

Ogólnie rzecz biorąc, PRS, podobnie jak testy wykorzystujące biomarkery, lepiej wykluczały diagnozy niż je potwierdzały, zauważył Matthew Brown, MBBS, lekarz medycyny, profesor medycyny w King’s College London, który nie był zaangażowany w badania. Jeśli częstość występowania choroby jest niska, wówczas badanie mające na celu zdiagnozowanie tej choroby lepiej byłoby wykluczyć diagnozę niż ją potwierdzić – wyjaśnił.

Zauważył jednak, że PPV projektu G-PROB mogło działać lepiej, gdyby badacze zaczęli od wykorzystania ustalonych wyników PRS do stworzenia algorytmu, zamiast opracowywać te wyniki niezależnie, korzystając z wewnętrznych zbiorów danych.

Czy G-PROB może poprawić diagnostykę?

Kluczowym wkładem nowego badania było niezależne potwierdzenie wyników poprzedniego badania, zauważyła Katherine Liao, lekarz medycyny, reumatolog w Brigham and Women’s Hospital w Bostonie w stanie Massachusetts. Jest współautorką artykułu wstępnego do najnowszego badania i współautorką oryginalnej pracy G-PROB.

To nowe badanie postawiło także ważne pytanie dotyczące G-PROB, które nie zostało jeszcze przetestowane: czy to narzędzie pomoże klinicystom w stawianiu skuteczniejszych i dokładniejszych diagnoz w praktyce?

Zarówno Bowes, jak i Liao zgodzili się, że aby odpowiedzieć na to pytanie, konieczne byłoby przeprowadzenie prospektywnego procesu. Na przykład jedna grupa lekarzy będzie miała dostęp do danych G-PROB, a inna nie, i „zobaczy, czy to pomoże”. [the first group] szybciej i dokładniej postawić diagnozę” – powiedział Liao.

Bowes był również zainteresowany zbadaniem, czy połączenie G-PROB z innymi danymi klinicznymi poprawiłoby skuteczność diagnostyczną.

„Genetyka to nie wszystko” – powiedział. Bowes postrzegał genetykę jako dodatkowe, uzupełniające narzędzie w zestawie narzędzi lekarza.

Liao i współautorzy artykułu argumentowali, że potrzebne są przyszłe badania, aby zrozumieć użyteczność kliniczną informacji genetycznej w połączeniu z obecnymi praktykami diagnostycznymi, takimi jak obrazowanie, badania fizykalne i wyniki badań laboratoryjnych.

„Na przykład w przypadku chorób sercowo-naczyniowych użyteczność kliniczną wskaźników ryzyka wielogenowego zdefiniowano na podstawie ich zdolności do poprawy stratyfikacji ryzyka w stopniu wykraczającym poza to, co zostało już osiągnięte w przypadku bardziej powszechnych czynników ryzyka i mierników, takich jak poziom cholesterolu, palenie tytoniu i skala uwapnienia naczyń wieńcowych. ” – napisali Liao i jej współautorzy. „Podobnie wielogenowa ocena ryzyka raka piersi nie byłaby wdrażana klinicznie samodzielnie w celu przewidywania ryzyka, ale raczej jako jeden z czynników ryzyka, takich jak czynniki hormonalne i reprodukcyjne oraz wcześniejsze dane mammograficzne”.

Przyszłość genetyki w reumatologii

Dodatkową przeszkodą w korzystaniu z narzędzi takich jak G-PROB było to, że pacjent musiał przejść sekwencjonowanie DNA, a dane te muszą być dostępne dla klinicystów. Liao zauważyła, że ​​nawet dziesięć lat temu włączenie tego typu testów do codziennej praktyki mogło wydawać się nierealne, ale postęp technologiczny w dalszym ciągu sprawia, że ​​sekwencjonowanie genetyczne staje się bardziej dostępne dla społeczeństwa.

W Wielkiej Brytanii podejmowane są już wysiłki na rzecz włączenia genetyki do opieki zdrowotnej, w tym badania dotyczące PRS i chorób serca, zauważył Bowes, a także badania na dużą skalę, takie jak Our Future Health.

„W miarę rozszerzania się badań populacyjnych, miejmy nadzieję, że duży odsetek osób powinien mieć dostęp do tego rodzaju danych” – stwierdził.

Brown dodał, że badania genetyczne są już wykorzystywane do diagnozowania reumatologii.

„[HLA] Na przykład badanie B-27 jest niezwykle powszechnie stosowanym badaniem pomagającym w diagnozowaniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Czy przejście na PRS różni się od zwykłego badania HLA? Nie sądzę, żeby tak było” – powiedział.

Chociaż klinicyści musieliby odbywać systematyczne szkolenia, aby zrozumieć, jak obliczać i stosować PRS w codziennej praktyce, Brown nie sądził, że takie dostosowanie będzie zbyt trudne.

„W genetyce jest wiele wyjątkowości, co w rzeczywistości jest niewłaściwe” – powiedział. „W rzeczywistości jest to tylko wynik ilościowy, który powinien być łatwy do zinterpretowania”.

Bowes i Brown nie zgłosili żadnych istotnych powiązań finansowych. Liao pracował jako konsultant w firmie UCB.