Streszczenie: Przerost mózgu w macicy może wyjaśniać różne nasilenie autyzmu u dzieci. Naukowcy wykorzystali organoidy mózgowe małych dzieci, aby wykazać, że większy rozwój mózgu koreluje z poważniejszymi objawami autyzmu. Odkrycie może prowadzić do identyfikacji prenatalnej i potencjalnych terapii autyzmu.

Kluczowe fakty:

1. Organoidy mózgowe małych dzieci z autyzmem były o 40% większe niż u dzieci neurotypowych.
2. Większy rozwój mózgu w macicy powiązano z poważniejszymi deficytami społecznymi i językowymi.
3. Wszystkie dzieci z autyzmem wykazywały szybszy wzrost organoidów mózgu niż neurotypowi rówieśnicy.

Źródło: UCSD

Niektóre dzieci autystyczne doświadczają głębokich trudności trwających przez całe życie, takich jak opóźnienie w rozwoju, konflikty społeczne, a nawet niemożność mówienia. Inni doświadczają łagodniejszych objawów, które z czasem ustępują.

Do tej pory różnice w wynikach pozostawały dla naukowców tajemnicą. Nowe badanie, opublikowane w Autyzm molekularny przez naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego, jako pierwszy rzucił światło na tę kwestię.

Wśród ustaleń: Biologiczne podłoże tych dwóch podtypów autyzmu rozwija się w macicy.

Naukowcy wykorzystali komórki macierzyste pochodzące z krwi od 10 małych dzieci w wieku od 1 do 4 lat z autyzmem idiopatycznym (w którym nie zidentyfikowano przyczyny opartej na jednym genie), aby stworzyć organoidy kory mózgowej (BCO), czyli modele kory płodu. Stworzyli także BCO z sześciu neurotypowych małych dzieci.

Kora, często określana jako istota szara, wyściela zewnętrzną część mózgu. Zawiera dziesiątki miliardów komórek nerwowych i jest odpowiedzialny za podstawowe funkcje, takie jak świadomość, myślenie, rozumowanie, uczenie się, pamięć, emocje i funkcje sensoryczne.

Wśród ich ustaleń: Jak wynika z dwóch rund badań przeprowadzonych w różnych latach (2021 i 2022), BCO małych dzieci z autyzmem były znacznie większe – około 40 procent – ​​w porównaniu z grupą kontrolną neurotypową. Każda runda obejmowała utworzenie setek organoidów od każdego pacjenta.

Naukowcy odkryli również, że nieprawidłowy wzrost BCO u małych dzieci z autyzmem koreluje z objawami choroby. Im większy rozmiar BCO malucha, tym poważniejsze były jego objawy społeczne i językowe w późniejszym życiu i tym większa była struktura mózgu w badaniu MRI.

Małe dzieci z nadmiernie powiększonymi BCO wykazywały większą niż typową objętość w obszarach społecznych, językowych i sensorycznych mózgu w porównaniu z neurotypowymi rówieśnikami.

„Im większy mózg, tym lepiej, niekoniecznie jest to prawdą” – stwierdziła dr Alysson Muotri, dyrektor Zintegrowanego Kosmicznego Centrum Badań Orbitalnych Komórek Macierzystych w Instytucie Sanford Stem Cell Institute (SSCI) na uniwersytecie.

Kierownikiem SSCI jest dr Catriona Jamieson, czołowy lekarz-naukowiec zajmujący się biologią nowotworowych komórek macierzystych, której badania badają fundamentalne pytanie, w jaki sposób przestrzeń wpływa na postęp raka.

„Odkryliśmy, że w organoidach mózgu małych dzieci z głębokim autyzmem jest więcej komórek, a czasem więcej neuronów – co nie zawsze jest najlepsze” – dodał Muotri, który jest także profesorem na wydziałach pediatrii oraz medycyny komórkowej i molekularnej w Szkole Medycznej Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego.

Co więcej, BCO wszystkich dzieci z autyzmem, niezależnie od jego nasilenia, rosły mniej więcej trzy razy szybciej niż u dzieci neurotypowych. W niektórych z największych organoidów mózgowych – pochodzących od dzieci z najcięższymi i uporczywymi przypadkami autyzmu – również zaobserwowano przyspieszone tworzenie się neuronów.

Im poważniejszy autyzm u małego dziecka, tym szybciej rósł jego BCO – czasami do punktu, w którym rozwinął się nadmiar neuronów.

Doktor Eric Courchesne, profesor na Wydziale Neuronauk Szkoły Medycznej, który wspólnie z Muotri kierował badaniami, nazwał badanie „jedynym w swoim rodzaju”. Dopasowanie danych dotyczących dzieci z autyzmem – w tym ich IQ, nasilenia objawów i obrazowania takiego jak MRI – z odpowiadającymi im BCO lub podobnymi modelami uzyskanymi z komórek macierzystych ma niesamowity sens – stwierdził. Ale co dziwne, takich badań nie podjęto przed ich pracą.

„Głównymi objawami autyzmu są problemy społeczne, emocjonalne i komunikacyjne” – stwierdziła Courchesne, która jest także współdyrektorką Centrum Doskonałości Autyzmu na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego.

„Musimy zrozumieć neurobiologiczne przyczyny tych wyzwań i to, kiedy się one zaczynają. Jako pierwsi zaprojektowaliśmy badanie autystycznych komórek macierzystych poświęcone temu konkretnemu i kluczowemu pytaniu”.

Od dawna zakładano, że autyzm, złożony zespół zaburzeń postępujących, zaczyna się w okresie prenatalnym i obejmuje wiele etapów i procesów.

Chociaż nie ma dwóch takich samych osób z autyzmem – tak jak nie ma dwóch osób neurotypowych – osoby z zaburzeniami neurorozwojowymi można ogólnie podzielić na dwie kategorie: osoby doświadczające poważnych trudności społecznych i wymagające opieki przez całe życie, a nawet mogące mówić niewerbalnie, oraz osoby, które u pacjentów z łagodniejszą wersją choroby, u których ostatecznie rozwiną się dobre umiejętności językowe i dobre relacje społeczne.

Naukowcy nie byli w stanie ustalić, dlaczego istnieją co najmniej dwie grupy osób z autyzmem. Nie byli także w stanie prenatalnie zidentyfikować dzieci z autyzmem, nie mówiąc już o przewidzeniu, jak poważny może być ich stan.

Teraz, gdy Courchesne i Muotri ustalili, że przerost mózgu zaczyna się w łonie matki, mają nadzieję określić jego przyczynę i opracować terapię, która mogłaby ułatwić funkcjonowanie intelektualne i społeczne osobom cierpiącym na tę chorobę.

Współautorami badania są Vani Taluja, Sanaz Nazari, Caitlin M. Aamodt, Karen Pierce, Kuaikuai Duan, Sunny Stophaeros, Linda Lopez, Cynthia Carter Barnes, Jaden Troxel, Kathleen Campbell, Tianyun Wang, Kendra Hoekzema, Evan E. Eichler , Joao V. Nani, Wirla Pontes, Sandra Sanchez Sanchez, Michael V. Lombardo i Janaina S. de Souza.

Finansowanie: Praca ta była wspierana przez granty z Narodowego Instytutu Głuchoty i Zaburzeń Komunikacyjnych, Narodowego Instytutu Zdrowia, Kalifornijskiego Instytutu Medycyny Regeneracyjnej i Fundacji Hartwell. Dziękujemy rodzicom małych dzieci w San Diego, których komórki macierzyste zostały przeprogramowane na BCO.

Notatka: Muotri jest współzałożycielem i ma udziały kapitałowe w TISMOO, firmie zajmującej się analizą genetyczną i organogenezą ludzkiego mózgu, skupiającą się na zastosowaniach terapeutycznych dostosowanych do genetyki zaburzeń ze spektrum autyzmu i innych zaburzeń neurologicznych.

Warunki tego porozumienia zostały sprawdzone i zatwierdzone przez Uniwersytet Kalifornijski w San Diego zgodnie z jego polityką dotyczącą konfliktu interesów.

Eichler jest członkiem naukowej rady doradczej Variant Bio, Inc.

Pozostali autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

O tym newsie z badań nad autyzmem i neurorozwojem

Autor: Danielle Lewis
Źródło: UCSD
Kontakt: Danielle Lewis – UCSD
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Embrionalne pochodzenie dwóch podtypów ASD o nasileniu objawów społecznych: im większy rozmiar organoidu korowego mózgu, tym poważniejsze objawy społeczne” – Alysson Muotri i in. Autyzm molekularny

Abstrakcyjny

Embrionalne pochodzenie dwóch podtypów ASD w zakresie nasilenia objawów społecznych: im większy rozmiar organoidu korowego mózgu, tym poważniejsze objawy społeczne

Tło

Objawy społeczne i emocjonalne oraz komunikacyjne mają kluczowe znaczenie dla zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), jednak ich nasilenie jest różne u małych dzieci: niektóre małe dzieci z ASD wykazują coraz lepsze zdolności we wczesnym wieku i rozwijają dobre umiejętności społeczne i językowe, podczas gdy inne z „głębokim” autyzmem mają stale niskie umiejętności społeczne, językowe i poznawcze i wymagają opieki przez całe życie.

Biologiczne pochodzenie tych przeciwstawnych podtypów ciężkości społecznej ASD i trajektorii rozwojowych nie jest znane.

Metody

Ponieważ ASD wiąże się z wczesnym przerostem mózgu i nadmiarem neuronów, zmierzyliśmy wielkość i wzrost 4910 organoidów kory mózgu (BCO) w fazie embrionalnej od łącznie 10 małych dzieci z ASD i 6 kontroli (średnio 196 pojedynczych zmierzonych BCO na osobnika). W grupie z 2021 r. zmierzyliśmy BCO u 10 osób ze spektrum autyzmu i 5 osób z grupy kontrolnej.

W partii z 2022 r. przetestowaliśmy powtarzalność wielkości BCO i efektów wzrostu, generując i mierząc niezależną partię BCO od 6 osób z ASD i 4 osób z grupy kontrolnej. Rozmiar BCO analizowano w kontekście naszych dużych, jedynych w swoim rodzaju objawów społecznych, uwagi społecznej, mózgu społecznego oraz normatywnych zbiorów danych psychometrycznych dotyczących języka i języka, obejmujących od N = 266 do N = 1902 małych dzieci.

Tempo wzrostu BCO zbadano mierząc zmiany wielkości pomiędzy 1 a 2 miesiącami rozwoju organoidów. Markery neurogenezy po 2 miesiącach badano na poziomie komórkowym. Na poziomie molekularnym zmierzyliśmy aktywność i ekspresję Ndel1; Ndel1 jest głównym celem dla kinaz aktywowanych cyklem komórkowym; wiadomo, że reguluje cykl komórkowy, proliferację, neurogenezę i wzrost; i wiadomo, że ma związek z chorobami neuropsychiatrycznymi.

Wyniki

Na poziomie BCO analizy wykazały, że rozmiar BCO był znacznie powiększony o 39% i 41% w przypadku ASD w partiach 2021 i 2022. Im większy rozmiar BCO zarodka, tym poważniejsze objawy społeczne ASD.

Korelacje między wielkością BCO a objawami społecznymi wyniosły r = 0,719 w partii z 2021 r. i r = 0,873 w partii replikacyjnej z 2022 r. Liczba BCO z ASD rosła w przyspieszonym tempie, prawie 3 razy szybciej niż w grupie kontrolnej. Na poziomie komórkowym dwa największe BCO z ASD przyspieszyły neurogenezę. Na poziomie molekularnym aktywność Ndel1 była silnie skorelowana z tempem wzrostu i wielkością BCO.

U małych dzieci z ASD stwierdzono dwa podtypy BCO: Dzieci w jednym podtypie miały bardzo powiększony rozmiar BCO z przyspieszonym tempem wzrostu i neurogenezą; fenotyp kliniczny głębokiego autyzmu wykazujący poważne objawy społeczne, zmniejszoną uwagę społeczną, obniżone funkcje poznawcze, bardzo niski poziom inteligencji językowej i społecznej; oraz zasadniczo zmieniony wzrost w określonych obszarach korowych, społecznych, językowych i sensorycznych.

Osoby z drugiego podtypu miały łagodniejsze powiększenie BCO i łagodniejsze różnice społeczne, uwagi, poznawcze, językowe i korowe.

Ograniczenia

Większe próbki BCO pochodzące od małych dzieci z ASD i fenotypy kliniczne mogą ujawnić dodatkowe podtypy embrionalne ASD.

Wnioski

Dzięki embriogenezie biologiczne podstawy dwóch podtypów rozwoju społecznego i mózgu ASD – głębokiego autyzmu i łagodnego autyzmu – są już obecne i mierzalne i obejmują rozregulowaną proliferację komórek oraz przyspieszoną neurogenezę i wzrost.

Im większy embrionalny rozmiar BCO w ASD, tym poważniejsze objawy społeczne u malucha i tym bardziej zmniejszona uwaga społeczna, zdolności językowe i IQ, a także bardziej nietypowy rozwój społecznych i językowych obszarów mózgu.