Identyfikacja wariantów genetycznych i roli, jaką odgrywają w predysponowaniu ludzi do choroby Alzheimera, może pomóc badaczom lepiej zrozumieć, jak leczyć chorobę neurodegeneracyjną, na którą obecnie nie ma lekarstwa.

W nowym badaniu prowadzonym przez Szkołę Zdrowia Publicznego Uniwersytetu Bostońskiego (BUSPH) i Szkołę Zdrowia Publicznego UTHealth Houston zidentyfikowano kilka wariantów genetycznych, które mogą wpływać na ryzyko choroby Alzheimera, przybliżając badaczy o krok do odkrycia biologicznych ścieżek docelowych przyszłego leczenia i zapobiegania.

Opublikowano w czasopiśmie Choroba Alzheimera i demencjaw badaniu wykorzystano sekwencjonowanie całego genomu i zidentyfikowano 17 istotnych wariantów związanych z chorobą Alzheimera w pięciu regionach genomu. Dane te umożliwiają naukowcom wskazanie rzadkich i ważnych genów i wariantów w oparciu o badania asocjacyjne obejmujące cały genom, które koncentrują się jedynie na powszechnych wariantach i regionach.

Odkrycia podkreślają wartość danych dotyczących sekwencjonowania całego genomu w uzyskaniu długo poszukiwanego wglądu w ostateczne przyczyny i czynniki ryzyka choroby Alzheimera, która jest piątą najczęstszą przyczyną zgonów wśród osób w wieku 65 lat i starszych w Stanach Zjednoczonych. Jako najczęstsza forma demencji, choroba Alzheimera dotyka obecnie ponad 6 milionów Amerykanów, a oczekuje się, że do 2050 roku liczba ta gwałtownie wzrośnie do prawie 13 milionów.

„Wcześniejsze badania asocjacyjne całego genomu z wykorzystaniem powszechnych wariantów pozwoliły zidentyfikować regiony genomu, a czasami geny, które są powiązane z chorobą Alzheimera” – mówi współautorka badania, dr Anita DeStefano, profesor biostatystyki na Uniwersytecie BUSPH.

„Dane dotyczące sekwencji całego genomu badają każdą parę zasad w ludzkim genomie i mogą dostarczyć więcej informacji na temat tego, która konkretna zmiana genetyczna w regionie może przyczyniać się do ryzyka choroby Alzheimera lub ochrony przed nią”.

Na potrzeby badania naukowcy przeprowadzili analizy asocjacji pojedynczych wariantów i testy asocjacji rzadkich wariantów, wykorzystując dane sekwencjonowania całego genomu z projektu Alzheimer’s Disease Sequencing Project (ADSP), inicjatywy genetycznej opracowanej przez Narodowy Instytut Zdrowia w 2012 r. Celem ustawy projektowej jest leczenie i zapobieganie chorobie. Dane ADSP obejmują ponad 95 milionów wariantów wśród 4567 uczestników z tą chorobą lub bez niej.

Spośród 17 istotnych wariantów powiązanych z chorobą Alzheimera wariant KAT8 był jednym z najbardziej godnych uwagi, ponieważ był powiązany z chorobą zarówno w analizach pojedynczych, jak i rzadkich wariantów. Naukowcy odkryli także powiązania z kilkoma rzadkimi wariantami TREM2.

„Dzięki sekwencjonowaniu całego genomu w zróżnicowanej próbce byliśmy w stanie nie tylko zidentyfikować nowe warianty genetyczne powiązane z ryzykiem choroby Alzheimera w znanych regionach genetycznych, ale także scharakteryzować, czy znane i nowe powiązania są wspólne w populacjach” – stwierdza badanie współautorów główna autorka i autorka korespondencyjna dr Chloé Sarnowski, adiunkt na Wydziale Epidemiologii w UTHealth Houston School of Public Health.

ADSP obejmuje uczestników zróżnicowanych etnicznie oraz oceny specyficzne dla populacji skupiające się na podgrupach rasy białej/europejskiej, czarnej/afroamerykańskiej i latynoskiej/latynoskiej, a także metaanalizę obejmującą wiele populacji. Historycznie rzecz biorąc, populacje rasy czarnej i latynoskiej były niedostatecznie reprezentowane w badaniach genetycznych nad chorobą Alzheimera, pomimo częstszego występowania tej choroby w porównaniu z innymi grupami etnicznymi.

„Włączenie uczestników reprezentujących zróżnicowane pochodzenie genetyczne i zróżnicowane środowiska pod względem społecznych determinantów zdrowia jest ważne dla zrozumienia pełnego spektrum ryzyka choroby Alzheimera, ponieważ zarówno częstość występowania choroby, jak i częstość występowania wariantów genetycznych mogą różnić się w zależności od populacji” – mówi Doktor DeStefano.

W analizach specyficznych dla populacji liczebność próbek była niewielka, więc zespół miał ograniczone możliwości wykrywania powiązań – mówi – „ale odtworzyliśmy znane różnice populacyjne dla genu APOE, który jest jednym z najlepiej znanych i najsilniejszych genów ryzyka Choroba Alzheimera.”

W przyszłych badaniach naukowcy mają nadzieję zbadać zidentyfikowane przez siebie warianty specyficzne dla populacji w znacznie większych próbach, a także zbadać, jak te warianty wpływają na funkcjonowanie biologiczne.

„Obecnie pracujemy nad rozszerzeniem tych badań, aby móc zastosować sekwencjonowanie całego genomu przy większych próbkach w ADSP, aby móc przyjrzeć się pełnemu zestawowi wariantów genetycznych, nie tylko w obrębie znanych regionów genetycznych choroby Alzheimera, ale w całym organizmie. genomu” – mówi współautorka dr Gina Peloso, profesor biostatystyki na Uniwersytecie BUSPH.

Badanie było również współkierowane przez Yanbing Wang, gdy była doktorantką. studentka biostatystyki na BUSPH.